如何预测乐卫玛/乐伐替尼的疗效

　　尽管根据III期REFLECT试验，乐伐替尼（乐卫玛）最近被批准用于治疗晚期不可切除的肝细胞癌（HCC），但尚未建立用于管理乐伐替尼治疗的生物标志物。这项研究的目的是确定用于晚期肝癌患者接受乐卫玛治疗的预测性生物标志物。这项回顾性研究共纳入41例晚期HCC患者。

　　结果：相对剂量强度（RDI）在1-2周和3-4周之间显着降低（p <0.001），而3-4周期间的RDI是无进展生存期（PFS）的重要指标。基于与低RDI相关的9种CAF的基线血清水平确定了特征。在多因素Cox回归分析中，具有良好9-CAFs签名[危险比（HR）0.42，95％置信区间（CI）0.18-0.96，p = 0.040]的患者发生风险较低，Child-Pugh B级（HR 1.6、95％CI 1.1–8.3，p = 0.026）和存在大血管浸润（MVI； HR 2.9，95％CI 1.0–8.3，p = 0.045）具有较短的PFS风险。

　　这项研究表明，RDI是乐伐替尼治疗期间更长的PFS的重要预测因素。在这种产生假设的探索性分析中，我们报告与不良事件和RDI相关的CAF签名可以预测PFS，这可能有助于改善乐伐替尼治疗HCC患者的管理。

　　肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球范围内与癌症相关的死亡的主要原因。乐伐替尼是一种新型的口服多激酶抑制剂，其靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体1–3，FGF受体1–4，PDGF受体α，RET和KIT3，最近在日本获得批准，治疗无法切除的肝癌。

　　自乐伐替尼批准以来，索拉非尼是自2007年以来唯一不可切除的HCC的标准系统疗法，在SHARP和亚太地区的研究中已被证明可提高生存率。批准乐伐替尼的是基于国际，多中心，随机，开放标记的，非劣效性试验（REFLECT）招募了954例先前未经治疗，转移或无法切除的HCC患者。

　　REFLECT证实，与索拉非尼相比，乐伐替尼的无进展生存期（PFS）有统计学意义的改善。 根据修改后的实体瘤反应评估标准（mRECIST），乐伐替尼组中的PFS中位数为7.3个月，索拉非尼组中为3.6个月（HR 0.64； 95％CI：0.55，0.75；p<0.001）；根据RECIST 1.1，发现相似。乐伐替尼组的总缓解率高于索拉非尼组（每个mRECIST为41％对12％，每个RECIST 1.1为19％对7％）。

　　基于这些结果，乐伐替尼于2018年3月在日本被批准用于肝癌的治疗。随后，它还于2018年8月16日在美国食品药品监督管理局，2018年8月23日在欧洲，2018年9月4日在韩国，2018年8月29日在中国以及台湾被批准用于肝癌的治疗。

　　根据这些报告和结果，我们推断，乐伐替尼对特定血管生成和肿瘤成纤维细胞生长因子信号通路的抑制作用会诱导这些信号通路最初和多灶性上调的患者中其他途径的上调，这可能通过以下机制引起不良事件： FasL诱导血管通透性增高和死亡信号。

　　一项针对肾细胞癌（RCC）的II期临床试验的探索性分析显示，基线Ang2和VEGF水平可作为预后因素，而非预测因素，其中将患者随机分为乐伐替尼，依维莫司或乐伐替尼加依维莫司治疗组。仅在乐伐替尼组中，基线FGF-23水平升高与更长的OS相关。但是，这些生物标志物均不能预测单独或联合使用对乐伐替尼治疗有反应。对分化型甲状腺癌的探索性分析表明，在开始接受乐伐替尼治疗的亚组患者中，基线Ang2水平降低和FGF-23上调开始与较长的PFS相关。

　　另一方面，我们的分析表明，高基线FGF23水平是与低RDI和较短PFS相关的构成CAFs信号的要素之一。我们认为重要的是在我们的队列中分别考虑以下两个疾病进展病例；这些病例归因于对乐伐替尼缺乏反应以及那些归因于RDI低。在这项研究中，我们专注于前者，因为只有少数患者保持了较高的RDI。

　　重要的是，HCC患者和其他癌症患者之间不良事件的耐受性和特征是不同的。事实上，虽然在患者RCC和甲状腺癌的耐受剂量为24毫克，每天一次，乐伐替尼在HCC中进行的I期研究显示，在HCC和Child Pugh（CP）A级肝功能患者中，耐受剂量为每天一次12 mg。最后，根据体重和药代动力学模型的数据，对于60公斤以下的患者，乐伐替尼的起始剂量为每天12 mg，对于60公斤以下的患者，其起始剂量为8 mg，每天一次。

　　这项研究表明，RDI是延长PFS的关键因素。这项假说产生的探索性生物标志物分析表明，与不良事件和RDI相关的CAFs签名可以预测乐伐替尼治疗晚期HCC患者的临床结局，这可能有助于更好地管理这些患者。微信扫描下方二维码了解更多：