奥希替尼/泰瑞沙对NSCLC肿瘤反应率高

　　代谢的可塑性是癌症的新标志，并且在转化细胞中经常观察到糖酵解的增加。靶向致癌基因的小分子抑制剂可能潜在地抑制糖酵解途径。奥希替尼(AZD9291)是一种新型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对致敏(EGFRm)和T790M耐药突变具有强效和选择性。临床研究表明，奥希替尼对EGFRm/T790M晚期NSCLC患者有效，这些患者在EGFR-TKI治疗后进展。　　

　　然而，靶向治疗的经验表明，获得性耐药可能出现。因此，有必要描述耐药性机制，并设计防止、延迟或克服奥希替尼耐药性的方法。我们在这里表明，奥希替尼抑制了亲本egfr突变肺腺癌细胞系的糖酵解，但在奥希替尼耐药细胞系中没有。关键的是，我们发现奥希替尼治疗诱导了对线粒体氧化磷酸化(OxPhos)的严格依赖，因为OxPhos抑制剂显著延迟奥希替尼敏感细胞系中奥希替尼耐药性的长期发展。　　

　　因此，促进糖酵解表型较少的生长条件赋予奥希替尼一定程度的耐药性。我们的数据支持了一个模型，即联合使用奥希替尼和OxPhos抑制剂可以延迟或预防奥希替尼初发肿瘤细胞的耐药性，并代表了一种新的策略，值得进一步的临床前研究。　　

　　据报道，在西方和亚洲人群中，高达15%和40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中存在表皮生长因子受体(EGFR)激活突变，分别为。这促使了特异性EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂的开发，如吉非替尼和厄洛替尼在这一领域显示了显著的临床效益。不幸的是，绝大多数患者对TKIs的反应不能持续，中位复发发生在开始治疗后9-14个月。在大约60%的患者中，这些第一代TKIs耐药是由于EGFR中的继发性T790M突变，阻止了药物的结合。因此，开发了靶向T790MEGFR的策略，以及奥希替尼(AZD9291；TAGRISSO™)被开发为一种新的TKI，用于靶向T790M和激活突变型EGFR，同时对野生型EGFR表现出较低的效力。　　

　　临床试验数据显示奥希替尼对NSCLC肿瘤反应率66%，已成为耐TKI治疗由于T790M突变，并已通过美国食品和药物管理局(fda)和欧盟委员会(EuropeanCommission)用于T790M-positiveNSCLC患者对EGFRTKI治疗进展。然而，预计在最初的反应之后，奥希替尼将出现耐药性。关于奥希替尼耐药的最新临床数据显示，有一部分患者获得了另一种EGFR突变C797S，C797S也能阻止药物结合，或者可以使用旁路信号。然而，大多数患者可能通过尚不清楚的机制产生耐药性，这凸显了开发替代策略以防止奥希替尼治疗后的进展的必要性。　　

　　癌细胞的一个新标志是代谢的改变，以适应伴随转化而增加的能量和生物量需求。值得注意的是，大多数癌症类型表现出增强的糖酵解，这种现象被称为Warburg效应。然而，现在人们认为，癌细胞中增加的糖酵解需要从糖酵解中间体中获得关键的细胞成分，如氨基酸、核苷酸和脂类，而不是简单的通过ATP产生额外能量的机制。　　

　　通过氧化磷酸化(OxPhos)有效产生ATP对癌细胞也是至关重要的，针对这一关键过程的化合物正在被研究，如癌症疗法。有趣的是，抗糖尿病双胍类药物二甲双胍(metformin)是电子传递链复合物I(ETC)的温和抑制剂，因此OxPhos具有显著的抗癌特性。然而，目前尚不清楚二甲双胍对癌症患者的这些有益作用是肿瘤细胞自主作用，还是减轻代谢综合征有害症状的系统性作用。然而，检测二甲双胍对多种癌症疗效的临床试验已经在进行。增加效力和细胞摄取的OxPhos抑制剂，如停用的双胍类药物phenformin，也正在临床前癌症模型中进行测试。　　

　　主导作用的致癌基因已被证明可驱动肿瘤细胞中糖酵解的增加。在这项研究中，我们假设奥希替尼(泰瑞沙)可以抑制egfr突变型肺腺癌细胞株的糖酵解。此外，我们希望测试奥希替尼耐药是否导致代谢表型的改变，以及关键的是，OxPhos抑制是否可以抑制EGFR突变型肺癌株中奥希替尼耐药的发展。详情请扫码咨询：