泰瑞沙/奥希替尼具有优异的颅内功效

　　泰瑞沙奥希替尼的颅内疗效对患有脑转移的EGFR（+）NSCLC患者的治疗策略具有重大影响。在幼稚设置，泰瑞沙具有优异的颅内功效，是由ESMO和NCCN建议的优选的第一线治疗。因此，在大多数情况下，立即进行泰瑞沙治疗并监测颅内反应是合理的。仅当存在T790M耐药性突变时，泰瑞沙才在第一代或第二代EGFR-TKIs下颅内进展的情况下使用。目前，那些没有EGFR T790M克隆的人不符合接受泰瑞沙治疗的第二线治疗的要求，并且需要采取其他策略（例如手术，SRS或WBRT）来控制其颅内进展。这项研究侧重于以泰瑞沙为一线或二线治疗的颅内进展，其颅内反应率为54％，颅内控制率为72％，中位颅内PFS为4.3±7.4（0.7-25.5）个月。

　　我们对11例患者的有限经验表明，颅内孤立进展的患者可从iPFS的中位数增加中受益，其中泰瑞沙的使用时间为8.1±8.7个月（0.7-25.5个月）。因此，建议主要针对该组患者建议将泰瑞沙的剂量逐步增加至160 mg QD。在具有颅内和无症状颅外进展的患者组中，剂量升高后有5分之3出现部分颅内反应，尽管随后颅外进展导致中位iPFS终止治疗，中位iPFS为3.1±2.3个月。

　　这种有限的经验可能表明，泰瑞沙的剂量增加可以克服药代动力学障碍，而不是克服对泰瑞沙的机械耐药性。

　　总体颅内对剂量升高的反应率高于颅外ORR（分别为54％和36％），疾病控制率（DCR）分别为72％和63％。颅内反应与颅内疾病负担无关，也与先前对标准剂量80 mg QD的反应持续时间无关。值得注意的是，其中3例患者的软脑膜扩散非常好。

　　我们的数据与以前的报告一致。以前已经报道了增加剂量的奥西替尼的临床益处。布隆研究表明，软脑膜疾病被每日处理最初是泰瑞沙 160毫克。因此，目前尚不清楚80 mg泰瑞沙是否足以治疗软脑膜炎或最初是否需要160 mg。据报道，第三代EGFR-TKI拉扎替尼在18例患者中对一系列给药方案具有颅内反应。但是，没有与剂量相关的报道。

　　与第一代和第二代TKI相比，泰瑞沙具有较好的CSF峰，但其CSF中的CNS浓度仍远低于血浆中的浓度（555.3 nM）（14.4 nM）。这也许可以解释为什么有些患者需要泰瑞沙较高的每日剂量无论是最初或在以后的阶段。

　　正如我们在5名患者中所看到的那样，用于ctDNA分析进展的液体活检似乎指导了未来的治疗方法。一旦出现机械抵抗，例如C797S点突变或MET扩增，就会发生颅外进展，应立即调整治疗方法。有趣的是，尽管超出了本研究的范围，但本研究中有3例患者在进一步全身治疗的基础上继续使用泰瑞沙并保持了颅内控制。为了进一步了解奥西替尼的作用，尤其是在更好地控制大脑，除了其他全身疗法之外，还需要进一步的研究。

　　泰瑞沙160 mg的耐受性几乎与80 mg相似，只是腹泻和甲沟炎是常见的不良事件（分别为57％和14％）增加。4名患者需要减少剂量。这与AURA研究的先前报告一致，该报告报道16％的患者中≥3级可能是因果相关的（研究者评估）不良事件，常见的是皮疹（分组术语； 42％；≥3、1 ％）和腹泻（39％； <1％）。

　　总而言之，本研究显示了在80 mg以下发生孤立的脑部进展的情况下，泰瑞沙的剂量从80 mg QD逐步增加到160 mg QD的好处。当患者开始用泰瑞沙作为第二线而不是第一线时，观察到了更为突出的反应。但是，需要进一步调查。泰瑞沙160 mg QD在大多数患者中是可行的。微信扫描下方二维码了解更多：