奥西替尼/奥希替尼的安全性和耐受性

　　随着AURA3和FLAURA的成功应用，毫无疑问，奥西替尼（奥希替尼）可能成为EGFR激活突变且既往无治疗或EGFRT790M突变阳性NSCLC在先前的EGFR-TKI治疗上取得进展的患者的治疗标准。奥西替尼的安全性和耐受性优于第一代和第二代EGFR-TKI（A级推荐）。当前可用1的主要不良事件ST和2次代EGFR-TKI的（吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼和阿法）是由于野生型EGFR的在皮肤和胃肠道的抑制。然而，奥西替尼是EGFR致敏性或T790M突变的高度选择性抑制剂，同时保留了野生型EGFR，对L858R / T790M的效力比野生型EGFR高约200倍。

　　基于这种作用机制，与先前的EGFR-TKI相比，奥美替尼在I至III期试验中耐受性良好。在I期剂量递增AURA研究中，奥西替尼显示出良好的耐受性，即使在最大剂量水平（240 mg，每天一次）下也未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在所有病例中有96％观察到AE等级，其中32％的患者经历了3-5级AE。常见的AE是腹泻（47％），皮疹（40％），恶心（22％）和食欲下降（21％）。导致减量或停药的AEs分别为7％和6％。现场调查人员评估，与治疗相关的严重AE发生在6％的患者中。不同种族之间的不良事件严重程度或发生频率无明显差异。值得注意的是，有2.4％的患者患有肺炎样AE，导致奥西替尼停药。

　　此外，有11名患者（4.3％）延长了QTc间隔，而6名患者（2.4％）在奥西替尼治疗期间出现了高血糖症。有7种致命的AE，据报道其中一种（肺炎）可能与药物有关。在AURA扩展队列和AURA2研究中发现了相似的结果。在这些试验的汇总分析中，常见的AE是腹泻（42％），皮疹（41％），皮肤干燥（31％）和甲沟炎（25％）。在所有病例中，分别有4.4％和5.6％观察到AE相关药物的剂量减少或中断。值得注意的是，从致命间质性肺病遭受四名患者证实由研究者。

　　在AURA3 III期研究中，奥西替尼组279名患者中的273名（98％）患者经历了AE等级之一。与化疗组相比，奥西替尼组报告的AEs≥3级病例更少（23％vs.47％）。奥西替尼组中最常见的AE与AURA扩展和AURA2研究的汇总分析报告的相似，包括腹泻（41％），皮疹（34％），皮肤干燥（23％）和甲沟炎（22％）。在4％的病例中观察到类似间质性肺病的AE，严重程度为9级1或2级，有1例死亡。

　　据报道有10例QT间期延长。与化疗相比，奥西替尼的AE发生率较低，导致永久性停药（7％vs.10％）。两者合计，尽管需要长期随访才能对安全性和耐受性进行准确评估，但似乎奥西替尼比第一代和第二代EGFR-TKI具有更可接受的毒性特征和耐受性。一线治疗的不良事件与先前的试验相似。在FLAURA中，有91％的患者经历了与治疗相关的AE，其中49例（18％）的3级以上AE。奥西替尼组最常见的不良事件是腹泻（58％）和皮肤干燥（32％）。但是，与第一代EGFR-TKIs相比，奥西替尼与导致永久性停药的不良事件发生率较低相关（分别为13.3％和18.1％）。

　　迄今为止，对于具有或不具有EGFRT790M突变的EGFR致敏突变的患者，奥西替尼是有前途和有效的第三代EGFR-TKI之一。AURA3的成功促使奥希替尼最终获批用于治疗已在先前EGFR-TKI治疗上进展的EGFRT790M突变的NSCLC患者。最近，在未进行过EGFR突变的NSCLC患者中，FLAURA试验证明了奥西替尼在一线治疗中的疗效，明显优于第一代EGFR-TKI。微信扫描下方二维码了解更多：