奥西替尼/奥希替尼的药理特征

　　第一代和第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和致敏性EGFR突变患者带来了巨大的临床收益。但是，由于绝大多数患者会在约1-2年内复发疾病，因此获得性耐药是不可避免的。奥西替尼（奥希替尼）是一种新型的不可逆的，共价的第三代EGFR-TKI，并且是EGFRT790M突变的有效抑制剂，这是获得第一代EGFR-TKI耐药性的常见机制。

　　几项试验一致证明了奥西替尼在晚期NSCLC和获得性EGFR患者中具有优越的临床活性和安全性用第一代EGFR-TKI治疗后的T790M突变。最近，已证明在EGFR突变型NSCLC患者中，无论T790M突变状态如何，奥西替尼在一线治疗中的疗效均明显优于标准一线治疗。尽管如此，这一进展仍应强调一些未解决的奥西替尼问题，包括对奥西替尼获得性耐药的分子机制，从血浆循环肿瘤DNA测试EGFRT790M突变的可行性，其对中枢神经系统（CNS）转移或外显子患者的疗效20个突变，其与其他治疗策略（例如免疫检查点抑制剂）的组合及其在辅助治疗中的作用。

　　奥希替尼是结构上单苯胺基嘧啶的化合物，是口服的第三代EGFR-TKI，可通过共价键形成将797位密码子（C797）上的半胱氨酸残基靶向而不可逆地与EGFR激酶结合。一种有效的，高度选择性的抑制作用。在EGFR重组酶测定，奥希替尼显示针对致敏突变（外显子19缺失，L858R）和双突变体携带T790M有效活性在9倍野生型EGFR（相比较低浓度）。奥希替尼被代谢以产生至少两种药理学循环代谢物，AZ5104和AZ7550。AZ7550与奥希替尼表现出相似的效价和选择性，并且AZ5104是外显子19缺失，T790M突变和野生型EGFR较母体药物更有效的抑制剂。

　　奥西替尼在组织中分布广泛，吸收缓慢，清除率中等。血浆浓度随时间降低，平均半衰期为48小时，清除率为14.2（升/小时）。主要的代谢途径是氧化和脱烷基，主要在粪便和尿液中消除。奥希替尼是CYP3A的竞争性抑制剂，但不抑制CYP2C8、1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6和2E1。在此期间，在用奥希替尼治疗期间应避免使用强效CYP3A诱导剂，因为同时给药可能会降低奥希替尼的血浆浓度。药代动力学暴露不明显种族之间显著不同和食物摄入量不会对奥希替尼动力学影响。

　　在体外，奥希替尼对敏化的EGFR突变（具有外显子19缺失的PC9的IC50为8–17 nmol / L）和T790M突变（具有H858的L1975R / H1975的IC50为5-11 nmol / L）均具有强抑制活性。T790M），与野生型EGFR少得多的活性（IC50的650 nmol / L的在将Calu3和H2073 461纳摩尔/ L）。在具有PC9或H1975的小鼠异种移植模型中，每天一次的奥希替尼剂量以剂量依赖的方式引起深刻而持续的消退。

　　在治疗的5天内，奥西替尼诱导了两种EGFR的明显肿瘤缩小L858R和L858R / T790M肿瘤。令人惊讶的是，在5 mg / kg /天的奥西替尼和6.25 mg / kg /天的吉非替尼之间进行比较时，奥西替尼在所有小鼠中均诱发了完全消退，并且在观察期内一直持续，而吉非替尼则导致较少的肿瘤消退和肿瘤停药90天后开始长大。另外，即使在给药200天之后，在小鼠中也每天耐受25mg / kg /天的奥西替尼的剂量，这与奥西替尼在体内具有优于野生型EGFR的显着的选择性余量相一致。

　　关于脱靶活性，体外试验还表明，奥西替尼具有非常低的活性，有限数量的其他激酶在1 μmol / L时显示出大于60％的抑制作用，对ERBB2，ERBB4，ACK1，ALK的中等IC50效能，BLK，BBK，MLK1和MNK2。尽管胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体在其激酶结构域中也具有甲硫氨酸守门员，但奥西替尼及其代谢产物（AZ5104和AZ7550）未显示对该受体家族的活性。这就解释了为什么奥希替尼导致临床试验（高血糖症（小于1％）的发生率较低的）。微信扫描下方二维码了解更多：