服用奥希替尼/泰瑞沙后的治疗机制

　　HER2的改变包括扩增和突变，但最常见的是框内外显子20插入，并从头发生在约1％至5％的肺腺癌中。先前已报道它们是奥希替尼（泰瑞沙）耐药机制。在FLAURA中，检测到HER2扩增为2％，而HER2突变为1％；在以后的行上下文中，高达5％的HER2扩增进行了说明，但没有HER2突变。最近的出版物描述了体外曲妥珠单抗-与奥希替尼联合用于克服EGFR-T790M阳性NSCLC细胞系中HER2扩增介导的耐药性的另一个例子，该联合策略可用于克服耐药性。一项I–II期试验正在对EGFR突变型NSCLC患者进行这种组合的测试，该方法在经过标准EGFR治疗后进展，该治疗方法形成了HER2旁路耐药机制。

　　来自这些数据的真正问题是这种新颖的耐药机制和体外靶向是否会在体内发生转化。阿法替尼与Cys797结合，临床前证据表明对包括T790M在内的几种EGFR激活突变具有有效的抑制作用，但在具有T790M的厄洛替尼耐药性癌症患者中其临床表现极少。阿法替尼对WTEGFR和EGFRT790M同样有效，因此抑制WTEGFR所产生的毒性排除了有效抑制T790M所需的剂量。作者也报告了同样的警告，因为对奥希替尼有效的阿法替尼药物浓度可能由于毒性而无法递送。此外，文献中阿法替尼-奥希替尼联合使用的经验非常有限。同样，尽管有明确的临床前证据表明阿法替尼对HER2突变型NSCLC具有活性，但由于无效性，最大的试图检验其疗效的前瞻性试验已被终止。

　　在相同的背景下，T790M阳性细胞系中的临床前数据表明T790M和C797S的构型影响了对治疗的反应：如果两个EGFR突变位于顺式，则细胞难治结合第一代和第三代TKI；相反，当两个突变是反式的时，EGFR抑制剂的组合显示出明显的体外应答证据。虽然这种组合显示出一定的功效，但不幸的是它的作用有限，这使得常规C797S / T790M测试的临床意义不大。

　　经过充分的预处理，并进行了全身性治疗，包括化学疗法，TKI甚至射频消融。暴露于几种处理可能会施加不同的选择压力，从而导致多个不同的克隆。对奥希替尼的混合反应提示肿瘤异质性，预后不良。由于这些突变是在单独的血液样本中发现的，并且反应是异质的，因此提出了一个问题，即这些突变是在一个位点上共存还是空间异质性的结果。这就提出了挑战，即针对这种抗性途径是否可能具有广泛的效力。

　　识别抗药性机制的重要性基于以下原则：进一步的特异性靶向可以唤起持久的益处和最小的毒性。考虑到对奥希替尼的抗药性通常涉及多种组合机制，例如替代细胞途径的激活和/或异常下游信号传导，目前正在研究基于奥希替尼的联合疗法。此外，几个病例报告和小型临床系列包括与对其他的TKI新颖组合EGFR，RET，ALK，ROS，MET和BRAF抑制剂已报道。但是，所有这些初始证据再次需要进一步确认。一种有趣的方法是最近启动的ORCHARDII期临床试验，该试验将根据获得性耐药机制的发作，探索一线奥希替尼在疾病进展后的治疗方案。在这项创新的平台试验中，将为患者分配生物标志物匹配的研究治疗药物：奥西替尼加吉非替尼-奥希替尼加萨沃利替尼（一种新型的MET抑制剂）-奥希替尼加尼妥珠单抗或铂类双线药物加durvalumab——每组基于肿瘤分子个人资料，如果有需要奥希替尼仿制药的购买，可以添加下方微信。