乐伐替尼/乐卫玛治疗会出现蛋白尿和肾脏损害吗

　　放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)的标准治疗是多靶点激酶抑制剂(m-TKIs)，以索拉非尼(sorafenib)和乐伐替尼为代表。血管内皮生长因子受体(VEGF-R)是m-TKIs的主要靶分子之一。m-TKIs可引起不良反应，如高血压和蛋白尿。特别是，蛋白尿被认为是肾小球血管内皮损伤和足细胞病变的结果，而血栓性微血管病(TMA)的发展已被报道为VEGF抑制剂。　　

　　我们遇到了一例难治性甲状腺乳头状癌(RR)患者，由于乐伐替尼导致蛋白尿和肾功能障碍。肾活检显示这些变化是由TMA引起的。据我们所知，这是日本首例RR-PTC患者因乐伐替尼导致TMA的报道。1例70岁妇女在接受乐伐替尼治疗RR-PTC时出现蛋白尿、肾功能损害和高血压。尽管剂量减少和剂量中断，她的蛋白尿和肾脏损害继续恶化。肾活检与慢性TMA一致。这些发现表明，TMA可能是乐伐替尼导致蛋白尿的原因，正如报道的VEGF抑制剂一样。　

　　放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)的标准治疗是多靶点激酶抑制剂(m-TKIs)，以乐伐替尼和索拉非尼为代表。血管内皮生长因子受体(VEGF-R)是这些m-TKIs的一个重要靶分子。m-TKIs可引起高血压和蛋白尿，分级效应。特别是，m-TKIs引起的蛋白尿的机制是血管内皮损伤和肾小球足细胞病变。各种病理条件已被报道，包括血栓性微血管病(TMA)和其他肾小球肾病。有报道称TMA用于VEGF抑制剂。　　

　　乐伐替尼是一种m-TKI，可抑制VEGF-R1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、血小板衍生生长因子受体(PDGFRα)、RET和KIT。典型的不良反应包括高血压和蛋白尿。来自随机对照试验(RCT)选择试验的日本rair-难治性(RR)-DTC患者亚组分析显示87%的受试者高血压(3级或以上的占80%)和63%的蛋白尿(3级或以上的占20%)。　　

　　我们最近遇到一位rrr-乳头状甲状腺癌(PTC)患者，因乐伐替尼而出现蛋白尿和肾脏损害。肾活检显示这些变化是由TMA引起的。据我们所知，这是日本首例经组织学证实的RR-PTC患者因乐伐替尼引起的TMA。　　

　　蛋白尿和高血压是众所周知的vegf靶向治疗的一类效应。在该病例中，尽管多次中断和减少剂量，严重的蛋白尿持续时间延长，导致eGFR低于40mL/min/1.73m2的肾功能损害，乐伐替尼停止使用。肾活检病理结果显示，这些后遗症是由于慢性TMA。　　

　　筛选试验RR-DTC的关键RCT显示31%的患者出现蛋白尿(3级或以上，10.0%)。日本患者的发生率仍然较高，为63.3%(3级或更高，为20.0%)。在一项对转移性肾细胞癌(mRCC)患者使用舒尼替尼或帕唑帕尼的研究中，30%的亚裔患者在治疗期间出现蛋白尿，而8%的白人患者在治疗期间出现蛋白尿(调整后HR4.1，p<0.001)。除了亚洲人种，其他治疗期间蛋白尿的独立预测因子有糖尿病、基线高血压、先前存在的蛋白尿和既往肾切除术后。　　

　　既往肾脏活检探索VEGF抑制剂(抗VEGF抗体)诱导的蛋白尿和肾脏损害的病理生理学，报道VEGFtrap和m-TKIs可导致TMA。虽然抗vegf抗体容易引起TMA，但多种肾组织病理学，包括TMA和其他肾小球肾病均有报道称m-TKIs。蛋白尿是由血管内皮损伤和肾小球足细胞病变引起的，这也是由于VEGF抑制。肾小球血管通透性是由肾小球内皮细胞与足细胞通过足细胞来源的VEGF通路相互作用调节的。在此基础上，VEGF抑制可导致蛋白尿。典型的TMA伴有微血管内血小板血栓、血小板减少和微血管病性溶血性贫血。　　

　　VEGF抑制剂引起的TMA被认为与丝裂霉素C等细胞毒性抗癌药物引起的TMA不同，因为它倾向于剂量无关，停止给药后可逆，并且病变局限于肾小球。VEGF抑制剂诱导TMA的机制之一是来自肾小球足细胞的VEGF缺乏。VEGF由足细胞不断产生，并与内皮细胞上的VEGF受体2(VEGF-r2)结合，发挥旁分泌作用，维持内皮细胞内孔洞的功能和结构。　　

　　此外，有报道称足细胞分泌的VEGF与足细胞上的VEGF-r2和可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)结合，发挥自分泌作用，即调节足突之间的细胞骨架和裂隙膜。因此，这说明了VEGF在维持肾小球血管系统滤过屏障稳态中的重要性。　　

　　在本例患者中，肾活检病理结果显示，血管内皮生长因子抑制剂导致严重的内皮细胞损伤，与先前报道的TMA相同。然而，在停用乐伐替尼(乐卫玛)后，该患者的蛋白尿和肾功能损害部分恢复。血管内皮生长因子抑制剂引起的TMA往往是可逆的，通过早期停药和控制血压可以预期肾功能的恢复。然而，晚期病例可能需要血浆置换或透析。　　

　　此外，有报道称，继续或再次使用VEGF抑制剂治疗TMA会导致更严重和不可逆的TMA，因此应尽可能长时间停用。然而，切换治疗到其他m-TKIs也可能是一个治疗选择。详情请扫码咨询：