在患有EGFR-L858R / T790M阳性NSCLC的患者中，将新的HER2-D16突变鉴定为外显子16缺失。另外，在乳腺癌中，HER2-D16突变被认为是HER2阳性肿瘤侵袭行为的关键驱动力，并且与局部弥漫性淋巴结阳性乳腺癌显着相关。扩增的HER2-D16驱动的致癌信号与下游致癌SRC信号转导途径相关。此HER2-D16-SRC轴也已显示在从基因工程改造的细胞系乳腺腺癌和在HER2阳性乳腺癌组织中被激活从患者。因此，活化的SRC是HER2阳性乳腺癌的关键替代指标，其在致癌性HER2-D16信号的下游起作用。在这项新的研究中，在表达HER2-D16的NSCLC细胞模型中进行了研究。证明HER2-D16驱动的对奥希替尼（AZD9291)耐药性的信号转导独立于SRC发生。此模型是从表达EGFR-L858R / T790M的H1975细胞建立的，然后用编码HER2-D16的质粒转染，然后选择稳定的克隆，从而得到表达双驱动突变EGFR-L858R / T790M和HER2-D16的细胞。这些双重驱动程序突变合作影响该模型中的下游信号转导途径。所有HER2突变与EGFR，KRAS，BRAF，NRAS，PI3KCA，MEK和AKT以及ALK重排中的其他驱动程序突变互斥。因此，在同一肿瘤中EGFR-L858R和EGFR-T790M突变是否与HER2-D16共存尚不清楚。该患者的不同肿瘤细胞中可能存在EGFR-L858R / T790M和HER2-D16突变。
Hsu及其同事进一步观察到，在奥希替尼治疗后，患者的无细胞DNA丢失了EGFR-T790M，而HER2-D16的表达水平却升高了。该患者的奥希替尼治疗失败。有趣的是，EGFR-T790M和HER2-D16的表达是排他性的，并且与对奥希替尼的反应呈相反的关系，而基于无血浆细胞DNA分析，在奥希替尼治疗期间，EGFR-L858R的表达水平没有变化。临床前和临床研究均报道了通过EGFR-TKI治疗导致靶EGFR突变的相似丧失。我们还报道了阿法替尼耐药细胞系中EGFR激活突变的丢失。据报道，耐吉非替尼和埃洛替尼的PC-9，HCC827和11-18细胞中的突变等位基因缺失，也涉及绕过HER2，ERBB3或IGF1R的信号转导途径或上皮诱导的丢失等价结果。与干细胞样性质-mesenchymal过渡。此外，在对EGFR-TKI治疗无效的患者的临床样品中观察到EGFR激活突变的丧失。最近，在对第三代EGFR-TKI 诺司替尼耐药的PC-9细胞中观察到野生型EGFR扩增，在诺司替尼治疗失败后，EGFR和患者的临床组织样本中EGFR外显子19缺失。
在Hsu等人的研究中。患者的右肺肿瘤带有EGFR-L858R突变，因此开始吉非替尼治疗；但是，他的病仅在治疗的4个月内就进展了。然后将方案连续切换为顺铂-培美曲塞化疗，厄洛替尼，紫杉醇，吉西他滨和长春瑞滨。尽管进行了治疗，恶性胸腔积液仍发生，这表明外显子21出现EGFR-L858R突变，外显子20出现EGFR-T790M突变。这两种EGFR突变以及HER2-D16突变在奥希替尼治疗之前在无浆细胞DNA中被检测到。这表明在表达EGFR-L858R，EGFR-L8578R / T790M和EGFR-L858R + HER2-D16的肿瘤中至少存在三种类型的克隆细胞。
因此，奥希替尼治疗选择了表达EGFR-L858R + HER2-D16的肿瘤细胞，因为这些细胞没有被治疗有效抑制，而表达EGFR-L858R和EGFR-L858R/T790M的细胞却减少了。这可以进一步解释为什么基于无血浆细胞DNA的分析，表达EGFR-L858R的细胞没有减少。具体而言，在吉非替尼治疗之前，大多数肿瘤细胞可能已经携带了EGFR-L858R突变。然而，在第一代EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼治疗期间，肿瘤细胞由于选择性压力或自发性进化的出现而获得了EGFR-T790M以及EGFR-L858R突变。因此，基于无细胞DNA分析，在初始治疗奥希替尼时，至少有三种类型的EGFR / HER2突变的肿瘤细胞可能共存于同一肿瘤中，包括EGFR-L858R，EGFR-L858R / T790M和EGFR-L858R + HER2-D16。因此，奥希替尼完全抑制表达EGFR-L858R和EGFR-L858R / T790M的肿瘤细胞，仅留下表达EGFR-L858R + HER2-D16的肿瘤细胞。
尽管这些EGFR-L858R和HER2-D16驱动程序突变可能具有排他的作用和机制，但它们可能存在于同一肿瘤细胞中。确实，EGFR-L858R和HER2-D16的表达水平非常相似，在奥希替尼治疗的12周时阳性率分别为79％和80％，在21周时阳性率分别为82％和70％。相同的肿瘤细胞。奥希替尼完全抑制表达EGFR-L858R和EGFR-L858R / T790M的肿瘤细胞，仅留下表达EGFR-L858R + HER2-D16的肿瘤细胞。尽管这些EGFR-L858R和HER2-D16驱动程序突变可能具有排他的作用和机制，但它们可能存在于同一肿瘤细胞中。确实，EGFR-L858R和HER2-D16的表达水平非常相似，在奥西替尼治疗的12周时阳性率为79％和80％，在21周时阳性率分别为82％和70％。相同的肿瘤细胞。奥希替尼完全抑制表达EGFR-L858R和EGFR-L858R / T790M的肿瘤细胞，仅留下表达EGFR-L858R + HER2-D16的肿瘤细胞。尽管这些EGFR-L858R和HER2-D16驱动程序突变可能具有排他的作用和机制，但它们可能存在于同一肿瘤细胞中。确实，EGFR-L858R和HER2-D16的表达水平非常相似，在奥西替尼治疗的12周时阳性率分别为79％和80％，在21周时阳性率分别为82％和70％。相同的肿瘤细胞。如果您有需要购买仿制药版奥希替尼，更多详情可咨询下方微信。
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