奥希替尼/泰瑞沙对EGFR-TKIs的抗性机制

　　第三代EGFR-TKI 奥希替尼（泰瑞沙）被开发用于临床用途以克服耐药性。目前，在第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后，奥希替尼（一种突变的选择性，不可逆的EGFR-TKI）已被批准用于治疗EGFR-T790M阳性晚期NSCLC的患者，并且也已被批准作为一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，无论其T790M突变状态如何。作为初始治疗，奥希替尼导致中位PFS为18.9个月。在先前的EGFR-T790M突变的EGFR-TKI治疗失败后，奥希替尼显示出比铂-培美曲塞治疗更大的疗效。奥希替尼的中位PFS显着长于铂培美曲塞。奥希替尼的客观缓解率明显高于铂培美曲塞（71％vs.31％）。

　　因此，在先前的EGFR-TKI治疗期间进展后，奥希替尼被批准用于治疗EGFR-T790M阳性NSCLC患者。但是，所有患者最终在一线治疗以及作为EGFR-T790M阳性NSCLC的挽救性疗法中均对奥希替尼产生了耐药性。对奥希替尼耐药的潜在机制包括广泛的畸变，反映了NSCLC肿瘤的分子异质性。

　　最近描述了NSCLC患者中人表皮生长因子2（HER2）外显子16突变，该突变也具有对奥希替尼产生抗性的EGFR-L858R / T790M突变。为了确定将HER2突变与耐药性联系起来的潜在机制，研究人员使用了一个体外模型，该模型稳定表达高水平HER2并伴有外显子16跳过缺失的H1975细胞的体外模型。该研究表明，在稳定表达HER2-D16-H1975细胞的临床前模型中，通过组合使用奥希替尼，泛泛HER抑制剂阿法替尼克服了HER2-D16诱导的奥希替尼耐药性。许等。结果显示，抑制HER2活化的奥希替尼和阿法替尼联合治疗可抑制HER2-D16突变细胞的增殖。这项研究支持HER2-D16的出现在临床样品中引起旁路信号，从而为HER2突变的实体瘤的靶向治疗提供了见识。

　　HER2是erbB受体酪氨酸激酶家族的成员，由ERBB2编码，ERBB2是主要的增殖驱动因子，可通过PI3K-AKT和MEK-ERK途径激活下游信号传导。没有针对该受体的配体被描述，该配体通过与erbB家族其他成员的同二聚或异二聚被激活。HER2的改变已被鉴定为致癌驱动程序和潜在的治疗靶点在肺癌;HER2基因突变和扩增已经报道了在约2-3％和肺腺癌的2-5％，分别为。有趣的是，HER2突变更常见于一部分腺癌女性和从未吸烟者的腺癌组织学相关性。据报道具有EGFR突变的肺癌患者亚群也有类似的发现，表明相似的遗传因素，致癌物或环境因素影响EGFR和HER2突变的发生。然而，尚未开发出靶向HER2扩增或突变的特异性疗法。

　　对EGFR-TKIs的抗性机制可大致分为五组：EGFR的二次突变，旁路信号激活（例如HER2，AXL，cMET），下游分子的激活，表型转化（例如小细胞肺癌，上皮-间质转化）和对凋亡性细胞死亡的抵抗力。HER2拷贝数增加也与肺癌患者对EGFR-TKIs的不良治疗反应相关。使用临床样品，并用对EGFR-TKI的获得性抗性的临床前模型中，检测HER2扩增连同EGFR-T790M突变的丧失，表明HER2扩增和EGFR-T790M是互斥的。在大约10％的表现出EGFR-TKI耐药性的病例中检测到HER2扩增，但只有3％的未经EGFR-TKI事先治疗的病例被检测到。在对奥希替尼抗药性的患者的血浆循环肿瘤DNA中检测到导致外显子20插入的HER2突变。最常见的HER2突变由外显子20中的12个碱基对（bp）插入组成，导致添加了氨基酸残基YVMA。但是，HER2扩增通常不会与HER2突变共存。如果您有需要购买仿制药版奥希替尼，更多详情可咨询下方微信。