乐伐替尼/乐卫玛可增强抗肿瘤活性

　　甲硅酸乐伐替尼（lenvatinib,乐卫玛）是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR1-3，FGFR1-4，血小板源性生长因子受体α，RET和KIT。2015年，乐伐替尼在美国，欧盟和日本获得批准，可用于治疗进行性，局部复发或转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌或不可切除的甲状腺癌。乐伐替尼阻断VEGF和FGF驱动的血管生成，KIT依赖性血管生成，RET融合Ret突变体肿瘤发生和VEGFR3相关淋巴管生成。I期临床试验已经显示抗多种类型的癌症，乐伐替尼的活性和几个阶段II/III期临床试验的乐伐替尼作为单一疗法或与其他药物正在进行组合。

　　肾细胞癌是最常见的肾癌类型，大约30％的患者在诊断时患有转移性疾病。在透明细胞RCC，RCC的最突出的亚型，所述VHL肿瘤抑制蛋白经常失活，导致HIF的活化和促血管生成因子VEGF的上调结果。由于RCC，护理标准一线治疗患有晚期或mRCC的包括VEGF或VEGFR靶向抗血管生成治疗剂的这种特性。此外，RCC中的mTOR途径也被激活。在临床前模型中，依维莫司，mTOR抑制剂治疗，不得不通过细胞周期停滞和细胞凋亡增加直接的抗肿瘤作用，以及抗血管生成活性。依维莫司获得批准，已被用作第二线治疗的晚期RCC的治疗。

　　尽管这些针对mRCC的疗法改善了患者的预后，但是mRCC的患者的5年相对存活率仍然很低，这表明在这种情况下仍需要改善治疗策略。一种可能的治疗策略是将两种靶向药物组合在一起，即VEGF靶向药物和mTOR抑制剂。已经在许多mRCC的临床研究中研究了这种组合。然而，由于不可接受的安全性和或疗效差，几乎所有这些试验均产生令人失望的结果。在最近一项针对VRC靶向治疗的mRCC患者的II期临床研究中，与依维莫司单药治疗相比，乐伐替尼联合依维莫司治疗显着改善了临床疗效，美国和欧盟批准了这种联合治疗在2016年。然而，这种联合治疗的疗效的基本机制仍有待阐明。

　　在研究了临床前模型中乐伐替尼加依维莫司联合治疗的疗效基础。研究表明，该组合物既抑制血管生成又发挥直接的抗肿瘤作用，导致肿瘤异种移植消退。此外，我们的数据显示，乐伐替尼加依维莫司的组合同时靶向内皮细胞中的VEGFR/FGFR和下游mTOR途径，有效增强了单个药物的抗血管生成表型。如果您有需要购买仿制药乐伐替尼，可咨询下方微信。