乐伐替尼/仑伐替尼的临床疗效和有害性

　　在3+3剂量递增的I期临床试验中，在包括结肠癌肉瘤和非小瘤在内的实体瘤的各种剂量（每天两次0.5–20 mg）中，研究了乐伐替尼的最大耐受剂量。在20毫克每日两次剂量水平观察到天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶和血小板减少症的3个升高的剂量限制性毒性。在该试验中，MTD每天两次，每次2周，每次1周，每次13mg。值得注意的是，五名患者经历了六种与研究药物有关或可能与研究药物有关的严重不良事件。一项较大的I期试验研究了乐伐替尼（仑伐替尼）在82例晚期难治性实体瘤患者中的安全性和有效性，这些患者包括肾脏，结肠直肠和胰腺肿瘤。乐伐替尼每天25 mg的耐受性良好。分别有9例（11％）和6例（7％）发生3级高血压和蛋白尿。乐伐替尼的剂量与高血压和蛋白尿之间呈正相关。在25mg（n = 24）的扩大的MTD队列中，三名（13％）患者发生3级高血压，两名（8％）患者发生3级蛋白尿。

　　基于这些I期试验结果，随后对58例接受碘伏替尼每日24mg治疗的分化型放射性碘难治性甲状腺癌患者进行了II期试验。分别有29％和14％的患者报告了先前的抗VEGFR治疗和化学疗法。缓解率为50％，中位PFS为12.7个月。不良事件分别导致74％，66％和26％的患者出现剂量中断，减少或撤药的现象。72％的患者发生3级或更高级别的AE。3级最常见的副作用是体重减轻（12％），高血压（10％），蛋白尿（10％），腹泻（10％），疲劳（9％），脱水（9％）和关节痛（5％） 。值得注意的是，有2例患者在严重AE后死亡。

　　在另一组患者中，乐伐替尼在59例晚期MTC患者中以每日24mg的设定剂量进行了测试，其中44％的患者先前接受了抗VEGFR治疗，而15％的患者接受了先前的化疗。总体缓解率（ORR）为36％，中位PFS为9个月。多达59％的患者需要减少剂量或中断剂量，而24％的患者因AE停药。最常见的3级副作用包括腹泻（14％），高血压（7％），食欲下降（7％），疲劳（5％），吞咽困难（5％）和丙氨酸氨基转移酶水平升高（5％）。总体而言，有36例患者（61％）发生3级AE。有3例由AE引起的死亡，包括呼吸停止（未另作说明），呼吸衰竭和副肿瘤综合征（未指定）；主治医师仅将与呼吸衰竭相关的死亡视为与治疗有关。

　　在具有开创性的III期研究SELECT中，总共392例患有放射性碘耐药的滤泡性进展性甲状腺癌任何131次碘扫描的摄取或放射碘治疗后12个月内的疾病进展被随机分配给乐伐替尼（n = 261）或安慰剂（n = 131）。与安慰剂相比，接受乐伐替尼治疗的患者中位数PFS有显着改善，前所未有的64.8％的回应率。该试验中有93名患者接受了先前的抗VEGF TKI。尽管以前曾使用靶向疗法，但乐伐替尼仍显着改善了该亚组患者的PFS和增加的缓解率（62.1比3.7％）。在四名患者中观察到48例完全放射学反应，在接受乐伐替尼治疗的39例患者中发现病情持续稳定。尽管与第一阶段和第二阶段的研究结果相符，但该研究的毒性特征非常重要。

　　如使用其他多激酶抑制剂所指出的那样，乐伐替尼毒性导致剂量调整率和临床相关后果显着增加。在75％的患者中发现3级或更高的毒性。67％，82％和14％的患者分别需要减少剂量，中断剂量和中止治疗。与治疗相关的最常见的3级或更高级别的不良事件是高血压（42％），疲劳（9％），腹泻（8％），蛋白尿（10％），动脉和静脉血栓栓塞效应 ，急性肾衰竭（1.9％）和肝衰竭（0.4％）。分别需要22％和18％的患者因严重腹泻和食欲不振而调整剂量。在这项大型试验中，有8％的患者出现了QTc延长，其中1.5％经历了≥3级AE，定义为QTc≥501ms。但是，在对单次服用32毫克乐伐替尼的健康个体进行的一项研究中，在24小时连续心电图（EKG）监测期内缺乏QTc延长。到目前为止，似乎没有证据表明与乐伐替尼相关的直接的直接心脏毒性。

　　值得注意的是，乐伐替尼组有6例死亡被认为与治疗有关：3例原因不明，3例与肺栓塞，出血性中风和健康恶化有关。但是，这些死亡中有四例在病因上没有特异性，因此很难准确评估乐伐替尼毒性对这些致命事件的影响。尚无关于中位OS的数据，并且迄今为止尚无乐伐替尼表现出显着的OS获益（HR 0.73，95％CI 0.5-1.0；P= 0.10）。值得注意的是，每个方案允许109名患者在疾病进展时转入乐伐替尼组，这可能混淆OS的差异。截至2013年11月，有130名患者接受了盲法治疗。尽管如此，在2015年欧洲癌症大会上提出了SELECT试验的更新生存数据分析，该分析在随后的截止日期（2014年6月15日）进行。为了调整交叉并估计真正的OS处理效果（在没有切换的情况下会观察到的效果），使用了保留等级的结构失效时间模型。在对乐伐替尼组进行的试验的34个月随访之后，该组的中位OS尚未达到。对于安慰剂交叉治疗组，报道的中位OS为19.1个月（95％CI 14.3，无法估算）。使用重采样方法确定，按等级排序的结构失效时间调整后的HR在各治疗组之间的OS上存在显着差异。

　　值得注意的是，高血压是最常见的3级或更高级别的毒性反应，在SELECT试验中影响42％的患者，而在II期试验中仅观察到7％–10％的患者。接受乐伐替尼（SELECT）治疗的患者中多达67％发生全等级高血压，导致多达20％的患者剂量减少或中断。在II期试验中，接受乐伐替尼治疗的患者中有51％–76％观察到高血压。由于存在高血压的风险，在开始治疗之前应考虑对患者进行认真的心血管评估，包括进行超声心动图检查和EKG监测。通常，考虑到与多激酶抑制剂相关的QTc延长的风险，也应在开始治疗前进行EKG。在整个治疗过程中应经常进行血压监测。根据SELECT研究方案，对于≥2级高血压患者，应在降低剂量之前（20、14、10 mg / d）进行长达28天的剂量中断。确认收缩压（BP）≥140mmHg或舒张压BP≥90mmHg的患者应服用降压药，并每2周进行一次监测。收缩压≥160 mmHg或舒张压BP≥100mmHg的患者，尽管进行了最佳治疗，但应降低剂量。

　　在SELECT的III期研究中，接受乐伐替尼的患者中有2％观察到胃肠道穿孔或瘘管，而安慰剂组为0.8％。此外，在病例报告中还记录了航空消化道瘘的形成，其中接受乐伐替尼的患者出现明显的全身性下降，需要经皮胃造口术以提供营养支持。放射治疗和大量胸腔肿瘤负担被认为是与乐伐替尼和其他抗血管生成治疗相关的气消化瘘形成的危险因素。在III期临床试验中，有35％的乐伐替尼治疗的患者出现出血并发症，而安慰剂组为18％。鼻出血是最常见的出血事件（11％1级和1％2级）。两组的严重出血发作（3-5级）的发生率相当（2％的伦伐替尼和3％的安慰剂）。乐伐替尼治疗的一名基线时发生脑转移的患者死于颅内出血。这些结果与其他酪氨酸激酶抑制剂记录的致命性出血风险一致，并突出了仔细监测的重要性。在这种疾病背景下，PFS和肿瘤缓解率具有临床意义，这导致美国FDA在2015年2月批准乐伐替尼用于治疗进行性甲状腺癌。如果您有需要购买仿制药乐伐替尼，可咨询下方微信。