仑伐替尼/乐伐替尼在现实环境的效果

　　肝细胞癌（HCC）是世界范围内与癌症相关的死亡的第三大主要原因，因此成为重要的健康问题。索拉非尼是首个获批用于晚期HCC的多激酶抑制剂，SHARP试验首次报道了其延长晚期HCC患者的总生存期（OS）和进展时间的能力。乐伐替尼（仑伐替尼），一种新型的多激酶抑制剂，最近也被批准为晚期HCC患者的一线系统治疗。3期临床试验REFLECT最早显示接受乐伐替尼治疗的晚期HCC患者的OS不逊于索拉非尼治疗的OS。

　　此外，接受乐伐替尼治疗的患者的无进展生存期明显长于接受索拉非尼治疗的患者。但是，在REFLECT试验中，使用另一种多激酶抑制剂（索拉非尼和/或雷戈非尼）治疗的患者，肝癌占肝细胞的50％以上，胆管有明显浸润，在主门静脉有浸润，患有Child-Pugh B级，血红蛋白<8.5 g / dL或血小板计数<75×109/ L。因此，尚不清楚乐伐替尼对此类患者的安全性和有效性。此外，现实世界的数据也受到限制。

　　因此，本研究旨在评估现实环境中不可切除的HCC患者对乐伐替尼的早期治疗反应，重点在于不符合REFLECT试验纳入标准但根据包装说明书没有禁忌症的患者。

　　在2018年4月至10月之间于北海道大学医院及相关医院接受乐伐替尼进行晚期HCC的患者中，我们评估了随访时间超过2个月的患者，并在基线和治疗后2个月通过动态计算机断层扫描评估了其治疗反应引发。同时，如果患者患有失代偿性肝硬化，随访时间少于2个月或在2个月未进行评估，则将其排除在外。还根据REFLECT纳入标准对患者进行了分层，以进行进一步分析。

　　结果：总共41例患者被纳入研究。超过50％不符合REFLECT纳入标准。总共有5例（12.2％），20例（48.8％），12例（29.3％）和4例（9.3％）分别显示完全缓解，部分缓解，稳定疾病和进行性疾病。客观回应率为61.2％。符合和不符合REFLECT纳入标准的患者的客观缓解率和疾病控制率相似。此外，两个患者组之间的安全性特征也相似。

　　结论：乐伐替尼在晚期HCC患者中显示出较高的早期反应率和耐受性。在不符合REFLECT纳入标准的患者中，观察到相似的有利结果。

　　乐伐替尼口服治疗晚期HCC。乐伐替尼的剂量取决于患者的体重：体重<60 kg的患者每天一次给予8 mg乐伐替尼，而体重≥60kg的患者最初每天给予12 mg 乐伐替尼。然而，Child-Pugh B级患者最初无论体重如何均每天接受8 mg 乐伐替尼治疗。

　　在这项针对乐伐替尼的晚期HCC病人的现实世界回顾性多中心研究中，超过50％的入选患者不符合REFLECT试验纳入标准。总体而言，符合和不符合REFLECT试验纳入试验的患者之间的早期反应和耐受性均良好，并且相似。因此，即使对于不符合REFLECT纳入标准的患者，乐伐替尼也可能是安全有效的。

　　多激酶抑制剂索拉非尼仅获批准用于晚期HCC患者近十年的一线全身治疗。尽管最近结束的3期临床试验REFLECT显示，晚期肝癌患者乐伐替尼的OS与索拉非尼相比在OS方面不逊色，该试验排除了胆管浸润，Child-Pugh B级，血小板或血红蛋白计数降低的患者。因此，乐伐替尼对这些患者的疗效和安全性尚不清楚。在当前的现实世界研究中，超过50％的开始使用乐伐替尼的患者未达到REFLECT试验纳入试验。这有助于阐明乐伐替尼对这些患者的疗效和安全性。

　　乐伐替尼是针对VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFR-α，c-Kit和RET的口服活性TKI。因此，用索拉非尼相比，乐伐替尼能抑制几种附加的小区的信令，包括成纤维细胞生长因子（FGF）信号传导。最近，体外和体内分析表明，对索拉非尼后处理的获得性耐药是由FGF信号转导介导的。因此，乐伐替尼可能是有效的谁以前没有反应索拉非尼，因为乐伐替尼能抑制FGF信号的患者。与目前的研究结果相似，Hiraoka等人的研究也是如此。对于有TKI病史的患者，乐伐替尼也显示出良好的治疗效果，支持体外和体内分析的结果。但是，这些发现仍然需要在大样本量的进一步研究中得到验证。

　　在这项研究中，客观反应率优于REFLECT试验。值得注意的是，在REFLECT研究中对日本患者进行的亚组分析显示较高的客观缓解率，因此表明种族可能会影响乐伐替尼的治疗结果。在本研究中，共有78％（32/41）的患者基线AFP水平<200 ng / mL。据报道，基线AFP水平影响了接受HCC全身化疗的患者的预后和治疗结局。此外，肝外转移的患者人数预示疗效较差。微信扫描下方二维码了解：