乐伐替尼/仑伐替尼加依维莫司联合治疗所产生的效果

　　乐伐替尼（仑伐替尼）加依维莫司的组合比任何一种单一疗法均具有更大的抗肿瘤活性。乐伐替尼加依维莫司治疗导致三种模型中的两种发生肿瘤消退。在这两种模型之间，各种疗法对肿瘤微血管的影响是不同的：乐伐替尼单药治疗能够降低两种模型的MVD，而依维莫司单药治疗只能导致Caki-1异种移植的MVD降低。仅在该模型中也注意到了对MVD的联合作用。在Caki-1模型中，该组合显示出更大的抗肿瘤活性是抗血管生成活性提高的结果，而在A-498模型中，这似乎归因于Caki-1模型的抗血管生成活性的组合。 乐伐替尼具有依维莫司的抗增殖活性。我们的数据表明，乐伐替尼加依维莫司在人类RCC模型中增强的抗肿瘤作用是通过两种不同的作用机制实现的。

　　VHL基因突变是透明细胞RCC中最常见的遗传变异，即使在常氧条件下也可诱导HIF-1α和HIF-2α。A-498是一种VHL缺陷RCC细胞系，而将Caki-1已知表达野生型VHL，表明乐伐替尼能够发挥抗血管生成活性不管VHL状态。尽管仅在具有野生型VHL的Caki-1异种移植物中观察到了对肿瘤血管生成的联合作用，但在本研究中我们仅检查了少数几种细胞系，因此VHL状态与联合的抗血管生成活性之间的关系值得进一步研究。

　　在Caki‐2异种移植模型中，即使将乐伐替尼联合依维莫司联合使用，我们也未观察到肿瘤消退。据报道，被周细胞覆盖的血管对抗血管生成疗法具有相对的抵抗力，而我们先前曾报道，在一组临床前肿瘤异种移植模型中，被周细胞覆盖的血管的百分比可能预示着乐伐替尼的活性。Caki-2肿瘤组织中的基质细胞相对丰富，这些基质通常由癌相关的成纤维细胞和壁细胞组成，并且大多数微血管都位于基质区域。因此，即使与依维莫司联合使用，Caki-2异种移植物的肿瘤微环境状态也可能影响对乐伐替尼的敏感性，需要进一步研究以阐明其潜在机制。

　　乐伐替尼通过阻断VEGFR和FGFR抑制Erk1 / 2和S6K–S6信号传导。相反，依维莫司在不影响Erk1 / 2磷酸化的情况下影响mTOR途径，但完全抑制S6K（Thr389）的磷酸化，后者主要被mTOR复合物磷酸化。但是，依维莫司抑制的S6K和S6（Ser235 / Ser236）的磷酸化作用比S6K弱。相比之下，乐伐替尼加依维莫司的联合治疗对mTOR–S6K–S6途径的抑制作用更大，特别是对S6K（Thr421 / Ser424）和S6（Ser235 / Ser236）磷酸化的抑制作用更大。先前的报道表明，在mTOR复合物的下游，S6K和S6也可以通过Erk1 / 2信号传导激活，分别在Thr421 / Ser424和Ser235 / Ser236残基处磷酸化。因此，S6K和S6的更大的抑制可能是由于的ERK1 乐伐替尼封锁/ 2交叉信号在S6K-S6途径（mTOR的下游）中，除了由依维莫司直接抑制mTOR的。总体而言，我们的结果表明，乐伐替尼对MAPK途径的抑制作用和乐伐替尼加依维莫司对mTOR–S6K–S6途径的抑制作用增强，从而增强了该药物组合对VEGF和FGF驱动的血管生成的抑制作用。

　　越来越多的证据表明，FGF是促血管生成因子，而FGF信号通路的激活是逃避抗VEGF治疗的潜在机制，包括在mRCC中。FGF-介导的血管生成似乎在肿瘤生长中的Caki-1异种移植模型中起主要作用; 乐伐替尼加上依维莫司治疗导致该模型的肿瘤消退。乐伐替尼是FGF信号的强抑制剂，我们假设乐伐替尼加依维莫司的组合在Caki-1异种移植小鼠模型中的肿瘤消退至少部分是通过抑制FGF介导的血管生成来介导的。乐伐替尼独特的激酶抑制特性，尤其是其对FGFR的抑制活性，可能使其能够克服FGF介导的VEGF信号转导抑制逃逸机制，并且可能至少部分地削弱了乐伐替尼加依维莫司的临床疗效。

　　患有mRCC的患者。FGFR1和FGFR2在mRCC中均过表达，并且RCC肿瘤细胞中的FGF信号传导还与恶性肿瘤和对VEGFR抑制的内在抗性有关。RCR肿瘤细胞中FGFR和mTOR途径的联合靶向也可能是观察到的乐伐替尼加依维莫司联合临床活性的另一种机制。但是，由于在A‐498和Caki-1细胞增殖试验中乐伐替尼的IC50值超过5μmol/ L，我们推测乐伐替尼在这些细胞中缺乏直接的抗增殖活性。使用对FGF信号高度上瘾的RCC细胞系以及来自对VEGF靶向药物有抵抗力的RCC患者的肿瘤组织样品进行的进一步实验，可能会进一步了解乐伐替尼加依维莫司的有效抗肿瘤活性。如果您有需要购买仿制药乐伐替尼，可咨询下方微信。