乐伐替尼/乐卫玛失败后可能的未来治疗策略

　　局部晚期DTC的治疗原则是通过手术实现R0(无残余癌)。在这种情况下，毫无疑问，最初的治疗应该是手术，包括气管切除和重建。术后出现局部浸润性复发和远处转移，作为该病例的标准治疗方法，给予单剂量100mCi放射性碘治疗，诊断扫描阴性；因此，与其继续进行放射性碘治疗，我们主要采用EBRT止痛，并进行联合全身化疗。由于缺乏RAI的吸收导致预后不良，EBRT和全身化疗可能是有效的选择。在我们的病例中，多西他赛被使用是因为它的有效性之前被建议为，事实上，它有效了一年；它控制了颈部局部复发，但肺转移明显恶化。当时，由于TKIs无法使用，没有进一步的治疗方案；因此，晚期护理可能是被推荐的。　

　　索拉非尼随后开始商业化销售。然而，由于病情恶化，该药物已被停用。乐伐替尼随后成为可用药物，并被作为下一个治疗方案。III期SELECT研究表明，与安慰剂组相比，乐伐替尼治疗组的中位无进展生存期(PFS)有显著改善(18.3个月vs3.6个月；人力资源，0.21；99%置信区间，0.14--0.31；p<0.001)。与其他TKIs相比，乐伐替尼非常有效，因为它具有抑制FGFR1-4的潜力，提供了一个潜在的机会来阻断对VEGF/VEGFR抑制剂的耐药性机制。　　

　　乐伐替尼通过抑制RET对肿瘤细胞增殖具有直接的致癌作用，通过阻断FGFR对肿瘤微环境产生影响。SELECT研究包括既往的抗vegfTKI治疗(索拉非尼，77%；舒尼替，9%；pazopanib，5%；与决策研究不同，这些治疗均为有效。事实上，我们没有关于分子生物学方法的数据，包括病理标本的westernblotting分析或该患者的新一代测序数据。　　

　　然而，我们选择乐伐替尼作为有效药物是因为，Tahara等人报道，由于遗传背景，药物疗效不应存在差异，乐伐替尼是最后一个可用的TKI，而不是索拉非尼。在本例中，乐伐替尼在索拉非尼失败后有效。据我们所知，这是首个报道转移性、RAI难治性、不可切除复发性DTC，其中可能的多模式治疗和其他TKIs无效，尽管有报道表明乐伐替尼作为甲状腺癌的四线TKI有效。　　

　　为了有效使用TKIs，我们学院的规章制度在介绍TKIs方面是非常重要和有效的。由于我们遵守了这些规定，乐伐替尼的使用一直保持了很长一段时间，并导致肿瘤缩小。　　

　　与此相反，乐伐替尼引起靠近吻合口的气管瘘形成。EBRT史被认为会增加瘘管的风险。在我们的病例中，尽管有一些关于乐伐替尼导致瘘口延迟愈合的报道，乐伐替尼对酪氨酸激酶受体的FGFR家族有效，但在停止乐伐替尼后瘘口迅速闭合。停止乐伐替尼可能逆转了组织的延迟愈合。　　

　　由于患者患有糖尿病肾病，控制糖尿病除了营养治疗外，还需要停药乐伐替尼，导致肿瘤复发。因此，建议在这类患者中，TKI对恶性细胞不具有杀伤作用，只是起到了稳定作用，在肿瘤复发时给予TKI治疗。　　

　　只有当疗效大于风险时才应考虑使用TKI的时机，但由于我们通常无法预测不良事件，患者的要求可能也很重要。不过，还应强调的是，在治疗过程中，乐伐替尼非常有效，尽管有两次药物取消和随后恢复的情况，这表明，即使停药，间歇性使用该药也可以恢复疗效。　　

　　下面讨论乐伐替尼失败后可能的未来治疗策略。首先，乐伐替尼和索拉非尼是日本仅有的TKIs；因此，已经减少的乐伐替尼剂量应该增加，以证明其有效性，因为Morelli和Puxeddu此前曾报道，增加乐伐替尼剂量有助于疾病控制。其次，由于一些BRAF或MEK抑制剂的疗效已经被报道，它们也可能在不久的将来可用。最后，免疫治疗是另一种选择:尼鲁单抗加伊匹单抗或WT1疫苗可能有希望。　　

　　据我们所知，这是第一例复发性PTC的病例报道，由于疾病侵袭性，可能的多模式治疗最终无效(PD)，而有希望的TKI乐伐替尼(乐卫玛)在很长一段时间(超过1年9个月)非常有效(PR)。此外，值得注意的是，本病例以肿瘤侵袭气管穿孔为表现，暂时停药可治愈，此后通过适当处理不良事件或并发症可维持药物摄入。详情请扫码咨询：