尽管具有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）最初对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应良好，但通常会在大约一年后发展。在EGFRT790M突变是常见的耐药机制。T790M的NSCLC对奥西替尼（奥希替尼）反应良好；然而，非小细胞肺癌的异质性可能会限制疗效。一些患者表现出混合反应（MR），其中某些病变缩小而其他病变进展，但对这种反应的发生率和特征知之甚少。我们试图确定MR患者的频率和临床病程。
我们回顾性地回顾了接受奥西替尼治疗EGFRT790M的NSCLC患者的病历。在2016年4月至2016年12月之间，有48例患者接受了奥西替尼治疗。7名患者（15％）表现出两种MR类型之一：（i）不包括再活检部位的进行性病变（5例），和（ii）包括再活检部位的进行性病变（2例）。最常见的进行性部位是肝和肺转移（4例）。3例患者在MR后继续使用奥西替尼，其中1例接受了局部肝转移治疗，并在奥西替尼上获得了另外四个月的疾病控制。
结论：15％的NSCLC T790M患者中检出了MR。这一发现表明，对EGFR-TKIs产生抗药性的单个患者中有几种不同的抗药性机制是活跃的。奥西替尼对于因T790M突变而获得对EGFR-TKIs耐药的肿瘤基本上是有效的。因此，对于发生奥西替尼MR的患者，额外的局部治疗可能有益。
在15％携带EGFRT790M突变的NSCLC患者中观察到了奥西替尼的MR。在所有部位，表现出MR的患者的预后都比那些对肿瘤有反应的患者的预后差。接受适当局部治疗的MR后继续使用奥西替尼可能对部分患者有益。
异质耐药机制可能在奥西替尼的MR中发挥作用。在以前的报告中，多次活检显示对埃洛替尼的肿瘤间异质耐药机制。但是，由于侵袭性或进行性病变的解剖部位（可能包括中枢神经系统或骨骼），在临床环境中通常难以进行多次活检。液体活检是对血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）的一种评估，最近被批准用于检测EGFR。肺癌的突变。因为ctDNA是从血浆样品中提取的，所以液体活检的侵袭性远小于组织活检，因此可以进行系列评估。此外，ctDNA评估促进了对多个肿瘤部位突变状态的全面了解。
实际上，与本研究相比，ctDNA评估已被用于检测T790M和其他耐药机制共存的频率。此外，对ctDNA的定量分析可以追踪ctDNA水平的时间变化，并且可能适合评估肿瘤负担。因此，对ctDNA进行序列分析可证明有助于确定进展时的显性肿瘤表型。液体活检已于2017年6月获得批准，因此在本研究中，根据液体活检的结果，本研究中只有两名患者（5％）接受了奥西替尼治疗，因为在此期间日本健康保险对此进行了覆盖。预计有关液体活检的更多信息。但是，液体活检可能无法检测到几种耐药机制，例如转化为小细胞肺癌，据报道这种耐药与T790M突变同时存在。在一个病例系列中，有5例患者接受了液体活检，发现T790M呈阳性。这些患者接受了奥西替尼，但通过首次评估显示出肿瘤进展。液体活检时获得的组织样本显示已转化为小细胞肺癌。因此，应谨慎解释液体活检结果的临床意义。
在15％携带EGFRT790M突变的NSCLC患者中观察到了奥西替尼（奥希替尼）的MR。这一发现表明，当一个患者对EGFR-TKIs产生抗药性时，他或她会激活几种不同的抗药性机制。在对其他EGFR-TKI具有抗性的肿瘤中，奥西替尼对具有EGFRT790M突变的肿瘤基本有效。因此，增加局部治疗可能对奥西替尼发生MR的患者有益。相反，MR似乎是不利的预后因素。需要进一步调查以确定此类患者的最佳治疗方法。微信扫描下方二维码了解：
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