奥希替尼/泰瑞莎在突变肺癌中的作用

　　腺癌是常见的非小细胞肺癌（NSCLC）类型。奥希替尼（泰瑞莎）是第三代EGFR TKI之一，对T790M突变体具有高选择性。在EGFR TKIs进展后的晚期肺癌奥希替尼I期试验中，缓解率和疾病控制率分别为61％和95％。随后的II期（AURA2）试验显示疾病控制率为92％，缓解率为71％，中位缓解时间为7.8个月，中位无进展生存期为8.6个月。

　　奥希替尼于2015年11月获得美国食品和药物管理局的批准，适用于肿瘤表现出T790M突变的患者以及其他EGFR TKIs进行性疾病的患者。在本综述中，我们着眼于奥希替尼的作用，探讨了EGFR TKIs在EGFR突变肺癌管理中的作用以及对TKIs耐药的机制。

　　奥西替尼（泰瑞莎）是不可逆的TKI，EGFR重组酶分析表明，奥希替尼对L858R / T790M的效力是野生型EGFR的200倍。奥希替尼代谢产物主要是两种产物，AZ5104和AZ7550。鼠模型中的生化分析表明，AZ7550具有与亲本分子相似的特性，而AZ5104对突变体和WT EGFR的效价更高。在剂量为2.5 mg / kg / day的14天后，突变的EGFR异种移植模型中的奥希替尼导致肿瘤缩小和消退。奥希替尼在具有肺腺癌的两种小鼠肿瘤模型（EGFRL858R和EGFRL858R / T790M）中显示活性，而阿法替尼仅对EGFRL858R具有活性，而阿法替尼和对照组均不具有活性。

　　在EGFR TKI上进展的晚期肺癌患者中，I和II期AURA试验将奥西替尼作为二线试验。剂量递增组包括31名每天使用20毫克至240毫克剂量的患者，并且没有剂量限制性毒性。扩展组还包括222名患者。在该试验中，男性占31％。亚洲和白种人患者分别为60％和27％。AURA2 II期临床试验摘要在第16届世界肺癌大会上发表。在该试验中，人口的70％是女性，63％是亚洲人，76％是不吸烟者。在前线EGFR TKI上NSCLC进展后，将奥西替尼用作二线药物。

　　客观缓解率（部分缓解[PR]和完全缓解[CR]）为51％–71％。稳定的疾病和疾病控制（包括CR，PR或稳定的疾病）分别达到33％和84％。EGFR T790M阳性组的疾病控制率为92％–95％，PFS为8.6-9.6个月，而EGFR T790M阴性的患者的PFS为2.8个月，缓解率为21％。亚洲和非亚洲患者的缓解率相似。

　　在32％的患者中观察到III级或更高的副作用。胃肠道症状是奥希替尼常见的副作用（腹泻47％，恶心22％，食欲下降21％），其次是皮肤病学副作用（皮疹40％，皮肤干燥和瘙痒）。减少剂量和因副作用而停药的发生率分别为7％和6％。2％的患者观察到肺炎样疾病；除一种在停药后解决外，其余全部解决。在2.7％的患者中报告了致命事件，据报道其中之一（肺炎）可能与药物有关。高血糖和QT延长分别占2％和4％，但并未导致剂量减少。

　　BLOOM试验（第一阶段）的结果已提交给美国临床肿瘤学会（ASCO）年度会议。在这项研究中，EGFRm阳性的患有小脑膜脑膜炎（LM）的NSCLC患者在奥西替尼上的MRI信号强度有所改善。总共21例患者接受每日一次奥希替尼（泰瑞莎）160 mg的治疗。其中有7例在影像学上有客观改善：5例症状有所改善，还有2例清除了肿瘤细胞的脑脊液。这些患者均未接受放射治疗或鞘内化疗。临床前证据表明，奥希替尼比其他TKI更有效地穿过血脑屏障。微信扫描下方二维码了解：