奥希替尼/泰瑞沙在许多病灶中引起了不均匀的反应

　　第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKI)奥希替尼获批用于未经治疗或先前EGFR‐TKI治疗的T790M‐EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。我们研究了奥希替尼反应的异质性及其潜在机制。1例EGFR‐l858r突变的NSCLC患者接受厄洛替尼治疗。治疗后，他发生脑和多骨转移，最终诊断为EGFR‐T790M突变的NSCLC。　　

　　不同肿瘤标本对奥希替尼的反应是不均匀的。我们在颈椎、腰椎和大脑的尸体标本中研究EGFR‐T790M和MET扩增，采用PCR和FISH技术。通过MET扩增，我们建立了KNZ奥希替尼耐药(KNZ_OR)肿瘤细胞系，该细胞系使用的是对奥希替尼内在耐药的颈椎病变。我们在体内外评估了MET敲除和MET抑制剂对KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感性的影响。奥希替尼耐药病变(颈椎和脑部)显示EGFR‐L858R和MET扩增，但未显示EGFR‐T790M，而奥希替尼敏感病变(腰椎)显示EGFR‐L858R和T790，但未显示MET扩增。　　

　　在KNZ_OR细胞中，奥希替尼降低了MET与L858R突变的EGFR的相关性，而增加了MET与人表皮生长因子受体3的相关性。体外MET敲除或MET抑制剂使KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感，提示MET扩增诱导了奥希替尼耐药。在KNZ_OR异种移植模型中，奥希替尼+克唑替尼联合应用可诱导肿瘤缩小。因此，MET扩增可能在EGFR突变的非小细胞肺癌中诱导奥希替尼的异质性反应。对EGFR突变和MET扩增的进一步研究可能有助于开发有效的治疗方法。　　

　　奥希替尼是一种口服的第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKI)，可选择性阻断EGFR‐TKI敏感突变(如EGFR外显子19缺失或21外显子EGFRL858R突变)和EGFR‐T790M耐药突变，但对野生型EGFR影响不大。1FDA批准的奥希替尼用于未经治疗或先前EGFR‐tki治疗的EGFR‐T790M突变阳性、EGFR‐突变的NSCLC。奥希替尼与其他EGFR‐TKIs相比，更有效地穿透小鼠血脑屏障，并在食蟹猴大脑中提供更好的暴露。事实上，奥希替尼对中枢神经系统(CNS)损伤的应答要好于第一代或第二代EGFR‐TKIs。　　

　　然而，患者经常对奥希替尼产生获得性耐药，并且已经确定了几种EGFR依赖性和非依赖性机制。7EGFR‐依赖性机制包括EGFR突变，如C797S、20外显子插入、S768I和EGFR扩增。EGFR检测——独立的耐药机制包括其他受体酪氨酸激酶的活化、遇到的放大或人类表皮生长因子受体2(HER2)，激活下游的突变(PIK3CA)，和其他司机致癌基因的突变或放大和融合基因，如喀斯特、国家管制当局方面，BRAF。　

　　相比之下，EGFR突变的NSCLC人群被报道对奥希替尼具有内在耐药。异质性是阻碍癌症治疗的已知障碍。先前EGFR‐tki处理的EGFR‐突变的非小细胞肺癌被认为比未处理的非小细胞肺癌更具异质性。EGFR‐T790M存在下的肿瘤间异质性是一种耐药机制。此外，瘤内异质性包括许多共存的耐药机制。然而，在先前EGFR‐tki处理的T790M‐阳性NSCLC中，奥希替尼应答的异质性以及潜在的分子机制尚未被研究。　　

　　在本研究中，我们招募了一名EGFR‐l858r突变的非小细胞肺癌男性患者，该患者此前曾接受厄洛替尼治疗，随后发生脑和多发性骨转移。最终，通过液体活检病理评估发现EGFR‐T790M突变。奥希替尼在许多病灶中引起了不均匀的反应。我们使用PCR和/或FISH对颈椎、腰椎和脑部尸体标本的EGFR‐T790M和MET扩增进行了评估。此外，我们利用本身耐药的颈椎病变建立了具有MET扩增的奥希替尼耐药(OR)肿瘤细胞系(KNZ_OR)。接下来，我们在体外和体内研究了MET敲低和MET抑制剂处理对KNZ_OR细胞对奥希替尼（泰瑞沙）敏感性的影响。在KNZ_OR细胞中使用L858R‐EGFR特异性抗体(Ab)评估L858R‐突变的EGFR与扩增的MET之间的关联。详情请扫码咨询：