奥希替尼AZD9291的治疗机制与对肺癌的作用

　　奥希替尼（OSI，也称为AZD9291）是FDA批准的最新药物，用于EGFR T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。但是，对OSI的耐药性可能会继续发展，因此有必要对潜在的奥希替尼耐药机制进行深入研究。在此，建立了耐OSI的NCI-H1975/OSIR细胞。细胞对奥希替尼产生抗性后，细胞增殖减少，而细胞迁移和侵袭增加。与NCI-H1975细胞相比，NCI-H1975/OSIR细胞对吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，罗奇替尼，阿霉素和氟尿嘧啶显示出更高的抗性，同时对紫杉醇表现出更高的敏感性。此外，NCI-H1975 / OSIR细胞未显示多药耐药表型。细胞表现出抗性后，EGFR的激活和表达降低。

　　与NCI-H1975细胞相比，奥希替尼处理不能显着抑制NCI-H1975/OSIR细胞中ERK和AKT的活化。Navitoclax（ABT-263）诱导的细胞活力抑制和凋亡在NCI-H1975/OSIR细胞中比在NCI-H1975细胞中更显着。此外，通过Z-VAD-FMK的预处理可以逆转Navitoclax在NCI-H1975 / OSIR细胞中的这些作用。总的来说，EGFR的丢失可能是奥希替尼耐药机制之一，navitoclax可能是OSI耐药NSCLC患者的候选药物。Navitoclax（ABT-263）诱导的细胞活力抑制和凋亡在NCI-H1975/奥希替尼细胞中比在NCI-H1975细胞中更显着。此外，通过Z-VAD-FMK的预处理可以逆转Navitoclax在NCI-H1975 / OSIR细胞中的这些作用。

　　总的来说，EGFR的丢失可能是奥希替尼耐药机制之一，navitoclax可能是OSI耐药NSCLC患者的候选药物。Navitoclax诱导的细胞活力抑制和凋亡在NCI-H1975 / OSIR细胞中比在NCI-H1975细胞中更显着。通过Z-VAD-FMK的预处理可以逆转Navitoclax在NCI-H1975 / 奥希替尼细胞中的这些作用。总的来说，EGFR的丢失可能是OSI耐药机制之一，navitoclax可能是奥希替尼耐药NSCLC患者的候选药物。

　　非小细胞肺癌（NSCLC），其占肺癌的约85％，是最常见的癌症之一，癌症相关死亡的世界主要原因。NSCLC的当前存活率仍然低，尽管在分子诊断和治疗策略[显著改进。表皮生长因子受体（EGFR），间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）等是目前直接影响NSCLC临床治疗策略的分子生物标志物。在这些生物标志物，EGFR是最广泛研究的分子子集之一和约10-40 NSCLC患者的％怀有激活EGFR的突变。患有这些突变经常遇到EGFR的增强的激酶活性，以及良好的初始应答所建立的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），例如吉非替尼，厄洛替尼。不幸的是，大多数患者最终将大约治疗12个月后体验到这些EGFR TKI的阻力，随病程进展。电阻的对EGFR TKIs多个分子机制已经在临床NSCLC患者，如EGFR的第二突变，MET，小细胞组织学转化的扩增，和上皮间质转变。在这些耐药机制中，EGFR的第二种突变具有最佳特征，并且最常见，在60％对吉非替尼和厄洛替尼具有获得性耐药的EGFR突变NSCLC患者中观察到。为了特异地靶向EGFR的T790M突变和敏感突变，正在开发许多第三代EGFR TKI，例如奥希替尼（OSI），罗卡替尼。

　　奥希替尼是一种口服且不可逆的EGFR TKI，对具有EGFR敏感突变和T790M耐药突变的患者具有高选择性。与以前的EGFR TKI相比，OSI与野生型EGFR相比，具有T790M的EGFR活性显着更高。临床研究表明，奥希替尼（20至240 mg / day）在具有EGFR T790M突变的NSCLC患者中非常有效，该患者在先前使用吉非替尼或厄洛替尼治疗期间经历了疾病进展。EGFR T790M阳性突变患者的中位无进展生存期为9.6个月，而EGFR T790M阴性患者仅为2.8个月，且未观察到剂量限制性毒性。由于奥希替尼在EGFR T790M突变的NSCLC患者中的有效性，奥希替尼是目前唯一经FDA批准的针对EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者的第三代EGFR TKI。

　　迄今为止，正在进行奥希替尼的各种临床试验，例如奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼对未治疗的NSCLC患者的EGFR-TKI敏感突变的治疗效果以及将OSI与双联化疗（卡铂和培美曲塞）比较晚期EGFR T790M NSCLC患者的二线治疗策略。FDA批准的EGFR TKI的过去历史表明，可能出现对OSI的耐药性，这可能会限制其治疗效果。因此，提前确定可能的OSI耐药机制对于为OSI耐药患者开发新的治疗策略提供基础很重要。奥希替尼仿制药的价格也是非常实惠，需要购买可以添加下方微信。