奥希替尼9291的治疗策略可能优先于放疗

　　我们研究了2例存在EGFRT790M突变的非小细胞肺癌患者，这些患者的脑转移瘤在2周内对奥希替尼治疗表现出了很大的应答。虽然Ricciuti和同事报道了2例脑转移患者对奥希替尼治疗有显著反应，这是迄今为止第一个报告显示脑转移患者在2周内对奥希替尼有快速反应。　　

　　在第一个病例中，多发性脑转移是症状性的，首先考虑WBRT。然而，不仅脑内病变进展快，全身骨骼也进展快，脑转移的症状可通过皮质激素和渗透性利尿剂控制。我们最终决定新的全身疗法奥希替尼优先于WBRT，并在2周内成功地控制了脑转移。　　

　　既往EGFR-TKI治疗获得耐药后，包括奥希替尼在内的化疗治疗脑转移的证据不足。虽然有一些EGFR-TKIs剂量递增的有效性报道，脉冲给药EGFR-TKIs，并将吉非替尼改为厄洛替尼。在AURAII期扩展队列(NCT01802632)和AURA2II期研究(NCT02094261)中，411名患者中共有162人(39%)在进入时出现了无症状、稳定的脑转移。对脑转移患者奥希替尼的客观缓解率为56%(88/158；95%CI48，64)，与64%(154/239；95%CI58，71)。因此，奥希替尼对于EGFRT790M突变的脑转移NSCLC患者的治疗可能足够有效。　　

　　克服血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)是中枢神经系统转移瘤获得足够药物疗效的关键，尽管脑实质转移瘤可能导致血脑屏障破坏，增加药物对脑的穿透。在一些临床前模型中，奥希替尼被认为对中枢神经系统转移具有治疗潜力。Ballard和coworkers报道奥希替尼显示良好的Kpuu，脑值比其他可用EGFR-TKIs大0.39；Kpuu，brain被公认为脑血脑屏障通透性的良好预测因子，大于0.3表示脑血脑屏障良好扩散。　　

　　与脑实质转移瘤相比，软脑膜转移瘤似乎有不同的临床病程和肿瘤生物学特征。脑脊液转移瘤是特别危及生命的中枢神经系统并发症，对脑脊液具有高渗透性的EGFR-TKIs至关重要。通过正在进行的一项名为BLOOM的非小细胞肺癌(NSCLC)轻肠转移患者I期研究的更新，奥希替尼有望通过克服血脑屏障获得足够的疗效。　　

　　WBRT是获得EGFR-TKI耐药后症状性多发性脑转移的唯一选择。然而，我们应该考虑放疗的潜在危害，特别是WBRT。评估接受WBRT治疗的患者的神经认知功能损害是困难的，因为包括转移引起的功能障碍在内的许多变量都应该考虑在内。尽管如此，一些研究以合理的证据支持了这些担忧，延迟放疗首选奥希替尼可能是一个有价值的选择。　　

　　虽然已知在某些情况下会在几天内观察到对EGFR-TKIs的显著反应，但对反应评估的时间表仍存在争议。Chang和同事报告了一个非常高的百分比(21/29；72.4%)对EGFR-TKI治疗取得部分缓解的患者在2周内表现出早期放射学缓解。此外，我们报道，评价使用F-fluorodeoxyglucose吸收通过正电子发射断层扫描起始后的第二天吉非替尼治疗是有用的预测未来EGFR-TKI治疗的临床结果在早期的时间点。　　

　　奥希替尼是目前唯一批准用于EGFRT790M突变的NSCLC患者的EGFR-tki。在平均9.6个月的治疗后，患者对奥希替尼产生耐药性。EGFRC797S突变已被报道为主要机制(6/15；40%)对奥希替尼的耐药性。不出所料，在首次EGFR-TKI治疗期间发生的脑转移瘤对奥希替尼治疗可能只会有一次反应，但会产生耐药性。我们是否推荐第四代EGFR-TKI克服c797或局部放疗介导的耐药尚不清楚。　　

　　诊断时无脑转移的病人最好不要发生脑转移。与第一代和第二代EGFR-TKIs相比，没有临床证据支持奥希替尼在延缓或预防脑转移发展方面更有效。一项III期研究FLAURA正在比较奥希替尼与第一代EGFR-TKIs作为携带egfr激活突变的非小细胞肺癌患者的一线用药。这项研究可能揭示与第一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼（9291）是否会延缓或阻止脑转移的疾病进展。　　

　　综上所述，对于EGFRT790M突变的NSCLC脑转移瘤，奥希替尼的治疗策略可能优先于放疗，治疗效果评估可能在2周内完成。这些临床问题还需要进一步的研究来回答。详情请扫码咨询：