奥希替尼/泰瑞沙对非小细胞肺癌患者产生了积极的疗效结果

　　虽然将EGFR-TKIs引入非小细胞肺癌的治疗模式改善了患者的临床结局，但这些药物与几种不良反应相关，尤其是腹泻和皮疹。然而，最近的一项网络分析表明，与其他EGFR-TKIs相比，奥希替尼提供了更好的获益-风险分析。　　

　　目前的分析是在日本上市批准时开始的一项CEI，用于在EGFR-TKI治疗或之后进展的二线或晚期患者。CEI旨在评估奥希替尼真实应用期间的不良反应，并检查影响奥希替尼安全性和疗效结果的因素。在~1年的中位观察期内，CEI的不良反应发生率为58.1%。这是低于日本分组人口的发病率报道第三阶段AURA3研究奥希替尼治疗的平均持续时间为9.95个月后，在39个病人(95.1%)接受奥希替尼和22名患者(100%)接受platinum-pemetrexed报道至少1AE被认为可能与治疗。　　

　　然而，AURA3子研究的患者数量较少(n=41和22。根据日本监管机构的要求，为该CEI定义的重要识别风险的发生率与AURA3中报告的相似，或略低。在该CEI中，血液毒性、ILD、肝脏疾病和QT延长的发生率分别为11.4、6.8、5.9和1.3%。在AURA3中，血液毒性、ILD、肝脏疾病和QT延长的发生率分别为4.9-12.2、7.3、12.2和2.4%。　　

　　再次，必须记住，我们的研究是一个大型的，真实世界的研究，而不是一个对照临床试验。然而，与ASTRIS(一项关于奥希替尼在>3000NSCLC患者中的安全性研究)中观察到的安全性结果相比，CEI耐受性特征也相似，没有观察到新的安全信号。在本次CEI中，不良反应导致死亡的发生率为1.5%，而在ASTRIS中不良反应导致死亡的发生率为4.9%。在CEI患者中，ILD和QT间期延长的不良反应分别为6.8和1.3%。在ASTRIS中，0.9例患者的ILD发生率和2.5%的QT间期延长。　　

　　egfr-tki相关ILD的发生是使用第一代药物的常见临床问题，在日本患者中报道的敏感性更高。在本分析中，奥希替尼相关的ILD率为6.8%，ILD导致的致命结局发生率为0.8%(占ILD人群的11.8%)。在吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼的上市后研究中，据报道ILD率为4.3-15.2%。在ILD死亡率方面，在后期的研究中，ILD的死亡率为1.5%(153/9909)(即35.7%的ILD人群接受厄洛替尼)和0.7%(12/1602)(即17.1%的ILD人群接受阿法替尼)。　　

　　相比之下，在两项临床试验中，吉非替尼或厄洛替尼治疗的日本患者的ILD率为5.0-5.8%，两项临床试验均报告了1.0%的ILD死亡率。根据可选择的潜在原因或贡献的因素在所有患者的致命结果ILD(包括发展潜在的肺癌或迅速恶化的病人的医疗条件，或其他伴随疾病，在诊断时ILD)，很难评估ILD的程度可能有助于实现一个致命的结果，因为在大多数死亡病例报告中，由于缺乏尸检报告，无法确认死亡的真正原因。个别病例报告没有确定致死性ILD的特定危险因素。　　

　　在CEI中使用奥希替尼对非小细胞肺癌患者产生了积极的疗效结果。参照RECISTv1.1，总有效率为69.9%，DCR为86.7%；这些结果与日本患者的III期AURA3临床试验中报道的奥希替尼的有效率为70.7%，DCR为95.1%的结果具有可比性。它们也与全球观察到的患者情况一致；二期光环扩展研究的患者的反应率62%和90%的DCR，来自二期AURA2试验反应率70%和92%DCRAURA3试验(病人)公布71年和93%的反应率和DCR，分别(7，33岁，34)。　　

　　此外，数据也支持奥希替尼在现实治疗研究中观察到的临床活性水平，如ASTRIS(研究者评估的反应率57.1%)。我们的亚组分析显示，年龄组和EGFR突变状态的ORR和DCR相似，而根据WHOPS和胸腔积液状态观察患者的ORR和DCR差异。无中枢神经系统转移与无症状中枢神经系统转移患者的ORR和DCRs相似，而有症状中枢神经系统转移患者的ORR和DCR相对较低。　　

　　我们观察到的总体无进展生存期为12.3个月，与AURA3全球II期AURA2试验(12.3个月)和ASTRIS全球真实世界研究(11.1个月)中观察到的全球(10.1个月)和日本(12.5个月)人群的无进展生存期相似。根据患者因素对PFS的亚组分析也支持奥希替尼在难以治疗人群中的临床益处。老年患者(≥75岁)的无进展生存期(PFS)为12.9个月，表明无论年龄大小，奥希替尼均有效。WHOPS0-1患者的PFS与AURA3试验中日本患者的PFS可比较，所有患者的WHOPS0-1(分别为12.6和12.5)。在PS较差的患者中(WHOPS2-4)，奥希替尼在该患者亚组中确实提供了临床获益(PFS:8.5个月)。　　

　　这比报道的吉非替尼一线治疗效果较差的患者的无进展生存期(6.5个月)略好(根据欧洲合作肿瘤学组标准评估)。我们研究的亚组分析表明，有症状和无症状中枢神经系统转移的患者临床获益(有症状的10.2个月；无症状，11.4个月)，与AURA3试验中无症状中枢神经系统转移患者的研究结果一致(PFS，8.5个月)。无论EGFR突变状态或胸腔积液状态如何，奥希替尼均有效。对于老年患者和PS不良患者的数据一直缺乏，因为他们在历史上由于预后不良而被排除在临床试验之外，而且很明显需要有临床活性证明的新治疗方案来改善这些患者的预后。　　

　　本次CEI的结果证实并扩展了目前建立的对EGFRt790m阳性非小细胞肺癌患者奥希替尼的获益-风险评估，并有望为传统上可用治疗选择很少的患者提供未来的治疗决策。然而，本研究有一些局限性，包括其单臂、非对照、观察性设计，以及缺乏预先指定的患者选择标准允许纳入异质性人群。在安全性分析人群中的3578例患者中，女性(2371例[66.3%])或≥65岁(2573例[71.9%])的比例较高。　　

　　此外，没有严格的就诊计划或胸部CT(如临床试验中每6周确认应答)，并且有一个短的观察期(预先定义为1年)进行时间-事件分析。这意味着由于进展性疾病检测的延迟，PFS会偏向于更长时间。与安全性相关的局限性是，本研究中报道了adr，而AEs是其他研究中报道的主要安全性项目；此外，所使用的ADR定义是本CEI独有的，可能与其他分析不同，因此很难进行比较。　　

　　此外，根据监管机构的要求，为该CEI确定的重要风险和潜在风险针对日本当地的情况，可能不适用于奥希替尼在全球的使用。最后，如前所述，ILD的致命结局必须在患者的整体状况和其他潜在死亡因素的存在的背景下评估。然而，这是迄今为止关于奥希替尼在t790m阳性非小细胞肺癌患者中的最大的研究报道，研究人群可能比高选择性临床试验更具有日本非小细胞肺癌人群的代表性，从而可以将数据外推到一般临床人群。此外，该CEI的结果与以前的临床试验数据一致，表明该药物总体上有一个强有力的证据基础。　　

　　总之，在对3500例日本>EGFRt790m阳性NSCLC患者的大型上市后调查中，奥希替尼80mgQD为患者提供了临床效益，且没有新的安全问题。这些结果与临床试验数据和该患者群体中奥希替尼（泰瑞沙）的其他真实分析具有可比性，并支持目前建立的对这一重要治疗药物的获益-风险评估。详情请扫码咨询：