奥希替尼/泰瑞沙对非小细胞肺癌患者的治疗机制

　　ALK表达在非小细胞肺癌的患者中约4-6％，也是NSCLC患者[重要分子生物标记物。最近，一项体内研究表明，第一代ALK抑制剂克唑替尼可以显着克服对第二代ALK抑制剂阿来替尼的耐药性。评估了NCI-H1975 / 奥希替尼R细胞对第一代，第二代和其他第三代EGFR TKI的敏感性。不幸的是，NCI-H1975/奥希替尼R细胞显示出对所有这些EGFR TKI的耐药性，表明吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼和罗罗替尼可能对奥希替尼耐药患者无效。目前正在临床研究中比较奥希替尼（泰瑞沙）与吉非替尼或厄洛替尼对未治疗的NSCLC患者的EGFR-TKI敏感突变的治疗效果。

　　患者EGFR突变敏感的总生存期发生性后谁首先与吉非替尼或厄洛替尼治疗，然后用奥希替尼，约21个飞蛾。但是，是否可以将奥希替尼用作具有EGFR敏感突变的NSCLC患者的一线治疗，因为目前尚无其他药物被FDA批准用于奥希替尼耐药患者。化疗也是EGFR TKIs耐药患者的治疗选择。在这里，NCI-H1975/奥希替尼R细胞比NCI-H1975细胞对抗微管药物紫杉醇更敏感，临床研究还表明，对奥希替尼耐药的患者对紫杉醇更敏感。尽管NCI-H1975/奥希替尼R细胞对培美曲塞的抗代谢药耐药性较低，但相对较高的培美曲塞浓度在NCI-H1975 / 奥希替尼R细胞中显示出较弱的抗增殖能力。与NCI-H1975细胞相比，NCI-H1975 / OSIR细胞对阿霉素和氟尿嘧啶表现出更高的抗药性，这种抗药性不是由于MDR表型引起的。总的来说，紫杉醇可能是奥希替尼耐药患者的治疗选择，同时还需要确定潜在的机制。

　　奥希替尼患者阻力已经观察和奥希替尼的几个抗性机理已经确定，如EGFR的突变C797S，MET活化，和RAS突变。不幸的是，目前尚无针对奥希替尼耐药的NSCLC患者的有效药物或治疗策略。进一步确定了NSCLC患者OSI的耐药机制对于开发新的治疗药物或策略是必需的。在本研究中，我们已经确定了NCI-H1975 /奥希替尼R细胞中OSI的新型耐药机制，即EGFR表达的丧失。EGFR的丢失已被确定为吉非替尼（第一代EGFR抑制剂）的耐药机制。奥希替尼的这种耐药机制提示患者可能不再受益于EGFR TKI或EGFR抗体。

　　所述navitoclax是Bcl-2家族的强效小分子抑制剂和众多的研究表明对多种类型的癌症，包括肺癌，急性淋巴细胞性白血病，以及卵巢癌navitoclax展出的治疗效果等。到目前为止，正在探讨navitoclax单独或与其他药物联合使用各种正在进行的试验。在这里，我们发现NCI-H197/奥希替尼R细胞对navitoclax的敏感性更高，并且通过Z-VAD-FMK预处理可以逆转navitoclax诱导的细胞活力抑制和凋亡。此外，研究表明从NSCLC转化为小细胞肺癌（SCLC）将是navitoclax灵敏度细胞，和下调EGFR和RB是作此生物标记变换。但是，RB蛋白的表达在NCI-H1975和NCI-H1975/奥希替尼R细胞中都相似。应该检测更多的研究，以证实NSCLC向SCLC的转化以及navitoclax在奥希替尼耐药细胞中的治疗作用。

　　总之，与亲代细胞相比，NCI-H1975 /奥希替尼R细胞表现出较低的细胞增殖以及较高的细胞迁移和侵袭。细胞对奥希替尼的耐药性显示对其他EGFR TKI的耐药性包括吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼和罗罗替尼以及化学治疗药阿霉素和氟尿嘧啶，同时对紫杉醇敏感。NCI-H1975 / 奥希替尼R细胞没有MDR表型。EGFR的丢失可能是NCI-H1975/奥希替尼R细胞对奥希替尼的耐药机制之一，而navitoclax可能是OSI耐药的NSCLC的候选药物。奥希替尼仿制药的价格也是非常实惠，需要购买可以添加下方微信。