如何预测奥希替尼/奥西替尼之后的生存

　　奥希替尼（奥西替尼）已被确立为晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。奥希替尼的卓越的功效已经被显示在两个III期试验。在AURA3试验中，在晚期EGFR突变的NSCLC和T790M介导的耐药性晚期患者中，奥希替尼比铂类化疗延长了无进展生存期（PFS）。该试验的结果导致二线奥西替尼获得批准，用于已证实肿瘤组织或无细胞血浆DNA有T790M突变的患者。在FLAURA III期试验中，无论T790M处于何种状态，在具有常见EGFR突变的NSCLC的一线治疗中，奥西替尼均比厄洛替尼和吉非替尼具有更高的疗效。因此，奥西替尼被批准为具有EGFR外显子19缺失或L858R突变的晚期NSCLC的一线治疗药物。

　　奥西替尼已成为晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者和T790M介导的耐药性的标准疗法。我们在开始使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者中开始奥希替尼治疗后，研究了基于血浆的循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变追踪的临床实用性。

　　我们招募了141例晚期EGFR突变的NSCLC患者，他们接受了二线奥西替尼治疗T790M阳性疾病。在开始使用奥西替尼后，我们从108例患者中获得了血浆样品。通过液滴数字PCR检测血浆ctDNA的EGFR突变，如果检测到任何EGFR突变，则称其为阳性。

　　结果：在开始奥西替尼治疗后的108名患者中有58名（54％）患者中检测到血浆ctDNA，与无进展生存期（PFS）相关[危险比（HR）4.26，95％置信区间（CI）：2.55-7.10，P < 0.0001]和总生存（OS）（HR 3.23，95％CI：1.80-5.78，P<0.0001）。在多变量分析中，ctDNA的状态仍然与PFS和OS显着相关（HR 4.87，95％CI：2.81–8.44，P <0.0001； HR 3.49，95％CI：1.88–6.50，P <0.0001）。持续激活EGFR突变的患者在八周内的PFS（HR 6.17，95％CI：3.03–12.56，P <0.0001）和OS（HR 4.83，95％CI：2.25–10.36，P <0.0001）的持续时间较短完全清除激活性EGFR突变的患者。

　　结论：在开始奥西替尼治疗后八周内血浆ctDNA中存在EGFR EGFR活化突变的患者，预后较差，可能需要加用化学疗法或其他疗法以取得更好的结果。

　　我们本研究的发现表明，在奥西替尼二线治疗期间通过ddPCR追踪血浆ctDNA中EGFR突变与晚期EGFR突变的NSCLC患者临床相关。如果在开始奥西替尼后的八周内血浆ctDNA中存在激活的EGFR突变，则可以预期各个患者的PFS和OS较短。

　　类似的调查结果已报告了其他。在FLAURA试验的一项探索性分析中，在开始奥西替尼治疗后三周和六周，ctDNA中EGFR活化EGFR突变的持续存在与较短的PFS有关。在FASTACT-2研究的探索性分析，患者EGFR在周期3突变阴性血浆样品具有更长的PFS和OS比患者的样品仍然EGFR突变阳性在周期3。在另一项研究中，患者与活化的较高等位基因频率EGFR突变或更高的活化EGFR与等位基因频率较低或比率较低的突变相比，突变/ T790M比率具有较短的PFS。

　　我们的结果表明，EGFR突变追踪可能对将来的治疗指导有用。在开始奥西替尼治疗后八周内未发现ctDNA中激活性EGFR突变的患者，应继续使用奥西替尼。在这些患者中，观察到中位PFS为26.9个月，并且在34.8个月的随访中未达到中位OS生存。但是，血浆ctDNA中持续存在EGFR活化突变的患者可能因治疗效果差而需要改变治疗方法。他们可能会受益于奥西替尼或其他疗法的化疗。

　　这种可能性是由相位发现支持在一线设置，III期临床试验，其中化疗吉非替尼的组合导致更长的PFS和OS相比于单独的吉非替尼。因此，这些治疗策略值得在具有持续激活性EGFR突变的患者中进行临床试验。

　　对于具有持续激活性EGFR突变的患者，另一种治疗策略可能是化学免疫疗法。这种处理选项由IMpower150试验的探索性分析，这表明用于添加atezolizumab对化疗较长OS +贝伐单抗与化疗相比+贝伐单抗的患者支持晚期非鳞状EGFR突变NSCLC。

　　我们的发现表明，二线奥西替尼治疗期间的EGFR突变追踪可提供临床相关信息。首次服用奥西替尼八周后，血浆ctDNA中EGFR突变持续存在持久性的患者生存期较差，可能需要其他治疗，例如将奥西替尼与化学疗法或化学免疫疗法联合使用。所有这些治疗方案应在未来的临床试验中进行探讨，并可能进一步改善晚期EGFR突变NSCLC患者的预后。微信扫描下方二维码了解更多：