奥希替尼/泰瑞沙具有积极的临床活性

　　在第一批患者中观察到的奥希替尼（泰瑞沙）具有积极的临床活性，这意味着首次在患者研究（AURA）中快速招募了患者，从而在20-240 mg剂量范围内的大量患者中实现了相对丰富的数据收集。两项II期研究（AURA扩展和AURA2）提供了80mg的进一步数据，并研究了对QTcF的潜在影响。

　　与模型开发相关的挑战包括存在活性代谢物，这可以通过为母体和代谢物建立联合popPK模型来解决。由于无法从收集到的数据中确定实际值，因此代谢物的转化率固定为25％，这可能是由于奥希替尼和AZ5104的各个血浆浓度-时间曲线之间存在高度相关性。由于AZ5104的血浆暴露量约为奥希替尼血浆暴露量的10％，所以这可能是对被代谢为AZ5104的奥希替尼比例的高估;但是，由于代谢的分数是与模型中所有其他参数一起估算的比例因子，因此选择的值不会影响数据的拟合优度，也不会影响基于模型的奥希替尼和AZ5104浓度的模拟。

　　最终的popPK模型包括第一阶段口服奥希替尼的吸收，然后是两个串联的隔室：一个是奥希替尼，一个是口服，然后是AZ5104。PK变异性的主要预测因素是体重，基线血清白蛋白水平和种族。在奥希替尼AUC甲-20％至+ 30％的变化SS（与AUCSS为62千克平均体重）将跨越体重范围的43-90千克所预期的，并且在-40％至+ 50％更改AZ5104 AUCSS。AZ5104 AUCss的减少在中国，日本人，非华裔/非日裔亚洲人和非亚裔非高加索人中，预计白种人患者的比例为10-23％；原因尚不清楚，因为奥希替尼和AZ5104主要由CYP3A代谢7;因此，代谢受遗传多态性影响的可能性很小。年龄，性别，配方和吸烟状况对奥希替尼或AZ5104的PK无影响。根据评估肝脏的替代标志物（天冬氨酸转氨酶，ALT或胆红素）和肾（CrCL）功能，预计肾脏和肝功能不会影响暴露。与HV相比，NSCLC患者的清除率较低，与相同剂量的患者相比，HV暴露率较低。原因尚未进一步评估；然而，这在肿瘤学8中并不罕见。

　　在20–240mg剂量范围内，奥希替尼或AZ5104的暴露对应答的可能性没有改变。同样，尽管在分析时参与II期研究的患者的DoR数据尚不成熟，但也没有证据表明暴露与DoR或目标病灶大小相对于基线的最佳百分比变化之间存在关系。同样，数据太不成熟，无法评估无进展生存期或总体生存期。由于研究的所有剂量都是有效的，因此缺乏ER关系的原因可能是在此暴露范围内已达到最大反应，而在较低暴露量下基本没有药物作用的证据。

　　虽然没有明显的疗效ER关系，但安全性ER关系是明显的。出现皮疹或腹泻的可能性，即野生型EGFR抑制的典型不良事件，随着暴露的增加而增加，并且确定了QTcF和奥希替尼浓度之间的线性关系。在批准的80毫克剂量的皮疹和腹泻效果被认为限于相比替代疗法4和的预测QTcF效果定量提供了一种用于开处方者有价值的信息。奥希替尼仿制药的价格也是非常实惠，需要购买可以添加下方微信。