AZD9291奥希替尼/泰瑞沙的药代动力学研究

　　奥希替尼（AZD9291）是一种有效的不可逆的表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm；酪氨酸激酶抑制剂[TKI]赋予敏感性的突变）和双重EGFRm / T790 M突变呈阳性的抑制剂形式的EGFR，但被设计为对野生型EGFR具有有限的活性。

　　奥希替尼是有效的EGFR T790中号突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者谁是初次接受治疗或与EGFR TKI的现有治疗过程中有疾病进展。奥希替尼治疗与可控制的不良事件相关，主要是皮疹和腹泻，这是野生型EGFR抑制的典型现象。

　　在所有临床研究中，血浆中均测定了奥希替尼的两种代谢物。两者均直接由奥希替尼形成，主要通过CYP3A4/5形成。在稳定状态下，两者均具有类似于奥希替尼的药代动力学谱，并且以每个奥希替尼暴露量10％循环。在体外在EGFRm和EGFR-野生型细胞潜能表明AZ5104可以有助于安全性和有效性，同时AZ7550不大可能;因此，AZ7550未包含在模型中。

　　进行了人群PK（popPK）分析，以表征奥希替尼和AZ5104 PK并评估患者协变量对暴露的影响。将奥希替尼和AZ5104的个体暴露估计值用于暴露-反应评估中。在功效ER分析中评估了最佳总体确诊客观反应，反应持续时间（DoR）和目标病灶大小相对于基线的最佳百分比变化。通过安全性ER分析评估皮疹和腹泻的发生。还评估了观察到的浓度与QTcF之间的关系。进行这些分析以支持剂量选择并评估在任何亚人群中是否都需要调整剂量。

　　在建立了以联合方式充分描述奥希替尼及其代谢产物AZ5104的popPK模型。在分析中，体重，血清白蛋白和种族是PK的重要协变量，但未发现对奥希替尼暴露有临床相关影响。在所研究的剂量范围内，暴露与功效之间没有关系。在每天一次80mg的最大浓度下，暴露与皮疹或腹泻的发生之间以及浓度与QTcF之间存在线性关系，在最大浓度下，预计平均增加14.2（15.8）ms剂量处于稳定状态。针对奥希替尼和AZ5104开发了PopPK和暴露反应模型。暴露与疗效之间没有关系，但是观察到暴露与安全性终点之间存在线性关系。奥希替尼仿制药的价格也是非常实惠，需要购买可以添加下方微信。