泰瑞沙/奥希替尼与阿法替尼疗效比较

　　在FLAURA试验中，在亚洲患者中未证明泰瑞沙奥希替尼优于护理标准（SOC）；SOC在日本患者中似乎比较有利（危险比1.39，95％置信区间0.82–2.33）。提出三个原因：由于日本的健康保险涵盖了使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的再挑战，因此SOC中的EGFR-TKI再挑战发生率高于奥希替尼组，这导致长期顺序施用EGFR-TKI；由于日本患者间质性肺炎等不良事件，奥希替尼组的治疗终止率很高。

　　EGFR-TKI增强T细胞的肿瘤抗原特异性细胞毒性，尤其是第一代和第二代EGFR-TKI，它们对具有野生型EGFR的各种细胞更具活性，包括调节性T细胞。因此，SOC组的后续免疫检查点抑制剂治疗似乎更有希望。因此，在日本患者中可能尚未找到针对EGFR突变晚期肺癌的最佳一线EGFR-TKI。

　　Heat on Beat研究是一项随机，开放标签，多中心，II期研究，用于比较未接受过治疗的未经治疗的晚期或复发性EGFR突变NSCLC患者使用阿法替尼和奥希替尼进行初始治疗之间的OS。在治疗之前，之中和之后，还将通过外周血单核细胞探索免疫监测。未经治疗的EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（N = 100）将以1：1的比例随机分为两组。主要终点为3年生存率以及与对阿法替尼，奥希替尼或免疫检查点抑制剂反应相关的免疫环境的特征。招募工作将于2020年5月在日本的28个地点开始，并持续1年，并进行3年的随访。

　　FLAURA试验是近年备受关注的III期研究，将第三代EGFR-TKI奥希替尼与吉非替尼和厄洛替尼第一代EGFR-TKIs作为治疗标准（SOC）进行了比较。奥希替尼组的PFS显着延长（HR 0.46，95％CI 0.37–0.57），而亚组分析显示，在21外显子突变的奥希替尼组和SOC组之间的OS相似，而亚洲患者（HR分别为0.996、95％CI 0.708-1.404和HR 0.995、95％CI 0.752-1.319）。相反，SOC组的日本患者的OS似乎比奥希替尼组的OS好（HR 1.39，95％CI； 0.82-2.33）。

　　另一方面，日本患者的第二代EGFR-TKIs的OS数据可通过以下两项研究获得：LUX-Lung 3试验，这是一项将阿法替尼与一线治疗的细胞毒性化学疗法进行比较的III期研究，该研究表明日本患者中位OS为46.9个月的超长生存期，ARCHER 1050试验，其中一项对日本患者的分析表明，达可替尼组未达到中位生存期，这表明OS很长。此外，在两项研究中，阿法替尼或达科替尼组的日本患者的OS曲线与SOC组中的SOC组的日本患者的OS曲线非常接近。从这些结果来看，在FLAURA试验中，开始使用第二代EGFR-TKI一线治疗的日本患者的OS可重复性好于奥希替尼组的OS。另一方面，在LUX-Lung 3或ARCHER 1050试验中，奥西替尼几乎没有用作后续治疗。这表明在T790M阳性患者中，使用第二代EGFR-TKI进行一线治疗，然后使用奥西替尼进行治疗，与日本患者中第二代EGFR-TKIs的现有OS数据相比，可以预期导致更长的OS 。

　　这项研究的标题是Heat on Beat，是假说产生的头对头研究的缩写，该研究比较了基于免疫生物标记物的阿法替尼和奥希替尼在日本NSCLC EGFR突变患者中的疗效。

　　这是世界上第一个将第二代和第三代EGFR-TKI用于晚期EGFR突变NSCLC的II期试验。特别是在日本患者中，阿法替尼一线治疗后的预期OS比奥西替尼一线治疗后的OS更长，其原因可能是以下原因：首先，由于在日本，EGFR-TKI的再保险已包含在健康保险中，可以无限次重复使用有效的EGFR-TKI进行的挑战。在FLAURA试验中，使用EGFR-TKI的再挑战可能导致日本患者SOC组的OS延长。

　　以下事实可支持在SOC组中用EGFR-TKI进行再挑战的适当性：已知在用奥希替尼治疗后，表达了许多耐药基因，这些基因赋予了对其他EGFR-TKI包括阿法替尼的不敏感性，而治疗使用第一代或第二代EGFR-TKI的患者会频繁表达耐药基因，包括T790M突变，从而赋予对其他EGFR-TKI的敏感性。的确，在FLAURA试验中，在日本患者中使用EGFR-TKI进行治疗的患者比例在奥西替尼组中为30％，在SOC组中为80％。其次，在FLAURA试验中，日本患者（12％）的奥希替尼相关性间质性肺炎的发生率高于总人群（4％），并且所有不良事件引起的治疗中断率在日本人中也更高患者（29％）比总人口（13％）多。已经知道的是EGFR-TKI相关间质性肺炎的风险是亚洲人比非亚洲人更高，和osimertinib被发现与间质性肺炎比常规EGFR-TKI的风险较高。微信扫描下方二维码了解更多：