乐伐替尼/乐卫玛的给药前和给药后血浆浓度

　　评估了所有患者的乐伐替尼（乐卫玛）的给药前和给药后血浆浓度（N = 25），以了解乐伐替尼随时间的血浆浓度。对于大部分样品，未记录到接近乐伐替尼药代动力学样品的剂量给药时间。因此，无法对该研究进行计划的人群药代动力学建模分析。对于主要数据截止期（即2016年2月3日），研究药物暴露汇总于补充数据表3A中。总体而言，中位周期数为6（范围：1–30），中位暴露时间为16周（范围：2.0–117.1），中位剂量强度为122.9 mg /周（范围：58.8–194.5） 。值得注意的是，患者KIF5B-RET通常在治疗的更少的周期和更低的接触乐伐替尼与患者相比CCDC6-RET融合。在研究结束时收集了有关患者暴露的最新数据。总体而言，中位周期数保持不变（即6个周期），而中位暴露时间增加至20.6周（范围：2.0–205.9）。

　　所有接受治疗的患者均经历了至少1次治疗紧急不良事件（TEAE）。最常见的任何等级的TEAE都是高血压（68％），恶心（60％），食欲下降（52％），腹泻（52％），蛋白尿（48％），呕吐（44％）和头痛（40％） ）。92％（23/25）的患者发生≥3级TEAE。≥3个TEAE的最常见等级是高血压（56％），低钠血症（20％），蛋白尿（16％），肺炎（16％）和恶心（12％）。13例患者（52％）出现严重不良事件（AEs），3例患者（12％）发生致命性AEs。其中，有2例死亡被认为与乐伐替尼治疗无关（心力衰竭和继发于PD的呼吸困难），而第三例死亡被认为与治疗有关（肺炎）。总体而言，由于TEAE，有19例（76％）的患者需要中断治疗，有16例（64％）的患者需要降低剂量，而6例（24％）的患者因TEAE停药。

　　在这项2期研究中，乐伐替尼在RET融合阳性肺腺癌患者中显示出抗肿瘤活性和可控的安全性。ORR为16％，中位PFS为7.3个月。大多数患者（64％）接受过2种或更少的先前抗癌方案。相比之下，在一项针对乐伐替尼的非鳞状NSCLC（未筛查RET融合存在）且≥2例先前的全身抗癌方案失败的患者中的研究，ORR为10％，中位PFS为5.2个月[先前的临床试验以及在NSCLC中使用其他RET靶向酪氨酸激酶抑制剂的临床研究表明，PFS的中位数为4.7到5.5个月与本研究中观察到的7.3个月的中位PFS相比。

　　在本研究中观察到的低应答率的一种可能解释可能是，在该试验中使用的临床上适当且可耐受的剂量下，乐伐替尼的RET抑制活性很低。另一个解释可能是，对于本研究人群中的某些患者，本研究中检查的RET融合变体不会驱动肺腺癌的发展。我们的观察结果支持了这一假设，即不同RET融合患者的疗效结果不同。值得注意的是，在这项研究中，患者CCDC6-RET融合有更长的PFS与那些与KIF5B-RET融合（分别为9.1个月和3.6个月）。在vandetanib治疗的NSCLC患者的第二阶段研究中观察到了相似的结果，其中报道的CCDC6-RET患者（n = 6）的PFS在数值上比KIF5B-RET融合患者（n = 10）更长（8.3个月）与2.9个月分别）

　　两种RET融合变体之间观察到的PFS差异的另一种解释是，乐伐替尼的抑制活性可能会因融合伴侣而异。但是，体外试验表明，乐伐替尼抑制KIF5B-RET和CCDC6-RET的自磷酸化，此外，在细胞测定中浓度为30-100 nM的情况下，两种RET基因融合体对乐伐替尼的敏感性相似。但是，在治疗患者时，可能会掩盖这些观察结果，因为认为KIF5B-RET融合比其他融合会导致RET表达水平更高。因此，增加抑制剂水平对于治疗KIF5B-RET融合患者是必要的。重要的是要注意，但是，这项研究中每种RET变异类型的患者人数都很低；因此，需要进行进一步的研究来确定最合适的研究人群，以便将来对NSCLC中的乐伐替尼进行任何评估。乐伐替尼仿制药的价格也是非常实惠，需要购买可以添加下方微信。