乐伐替尼7080非常有效

　　背景：　　

　　酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的出现改变了RAI难治性、不能切除的复发分化型甲状腺癌(DTC)的治疗，以前是通过多学科治疗。　　

　　案例展示：　　

　　我们在此报告一位64岁女性病患，在接受甲状腺全切除术及气管切除后，分别于术后3个月及11个月因颈部肿瘤复发及多发性肺及骨转移而行甲状腺全切除术。多模式疗法、RI(I-131)、EBRT和基于taxan的化疗无效，索拉非尼开始作为TKI治疗。然而，由于疾病进展，索拉非尼在9个月后被乐伐替尼取代。乐伐替尼的疗效持续了1年9个月以上，患者存活良好。治疗期间，突然出现气管针孔瘘，经暂时停药乐伐替尼自然治愈。不良事件，如高血压，蛋白尿，糖尿病等先天性并发症，到目前为止已经成功地按照我们研究所的规定进行管理。　　

　　结论：　　

　　即使多模式治疗无效，乐伐替尼仍被推荐为RAI难治性复发性DTC的替代治疗方案，患者有机会成功控制病情。　

　　分化型甲状腺癌一般预后良好，局部晚期分化型甲状腺癌的标准治疗方法是手术治疗，偶有放射性碘治疗。相比之下，复发或转移性放射性碘难治性疾病的患者10年生存率仅为15-20%。在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)出现之前，很少有效的化疗是RAI难治性DTC唯一可用的治疗方法；有时可选择外束放射治疗(EBRT)和减容手术。2014年，sorafenib，一种多靶点激酶抑制剂(m-TKI)，在日本被发现在三期决策研究中有效后开始上市；然后根据3期筛选研究的结果批准乐伐替尼。索拉非尼是一种m-TKI，靶向VEGFR1-3、RET、RAF和PDGF-β，而乐伐替尼靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、KIT和PDGF-α。　　

　　对于m-TKIs的使用，RAI的定义以及应用和使用时机是重要的，因为这两种m-TKIs都有各种不良事件，导致剂量中断和减少。由于AEs、高血压、手足综合征、皮疹、蛋白尿、腹泻、疲劳和肝功能障碍非常常见，应密切注意，特别是索拉非尼的手足综合征和乐伐替尼的高血压。　　

　　此外，对于气消化道和胃肠道瘘需要注意，虽然在3期选择性研究中很少观察到，但可能成为致命的。在这篇报道中，我们经历了一位局部晚期DTC患者，他延长了手术时间，气管切除，术后复发性和转移性肿瘤迅速生长，乐伐替尼在其他几项无效的多学科治疗后被证明非常有效。　　

　　局部晚期DTC的治疗原则是通过手术实现R0(无残余癌)。在这种情况下，毫无疑问，最初的治疗应该是手术，包括气管切除和重建。术后出现局部浸润性复发和远处转移，作为该病例的标准治疗方法，给予单剂量100mCi放射性碘治疗，诊断扫描阴性；因此，与其继续进行放射性碘治疗，我们主要采用EBRT止痛，并进行联合全身化疗。　　

　　由于缺乏RAI的吸收导致预后不良，EBRT和全身化疗可能是有效的选择。在我们的病例中，多西他赛被使用是因为它的有效性之前被建议为，事实上，它有效了一年；它控制了颈部局部复发，但肺转移明显恶化。当时，由于TKIs无法使用，没有进一步的治疗方案；因此，晚期护理可能是被推荐的。　　

　　索拉非尼随后开始商业化销售。然而，由于病情恶化，该药物已被停用。乐伐替尼随后成为可用药物，并被作为下一个治疗方案。III期SELECT研究表明，与安慰剂组相比，乐伐替尼治疗组的中位无进展生存期(PFS)有显著改善(18.3个月vs3.6个月；人力资源，0.21；99%置信区间，0.14--0.31；p<0.001)。与其他TKIs相比，乐伐替尼非常有效，因为它具有抑制FGFR1-4的潜力，提供了一个潜在的机会来阻断对VEGF/VEGFR抑制剂的耐药性机制。　　

　　乐伐替尼通过抑制RET对肿瘤细胞增殖具有直接的致癌作用，通过阻断FGFR对肿瘤微环境产生影响。SELECT研究包括既往的抗vegfTKI治疗(索拉非尼，77%；舒尼替，9%；pazopanib，5%；与决策研究不同，这些治疗均为有效。事实上，我们没有关于分子生物学方法的数据，包括病理标本的westernblotting分析或该患者的新一代测序数据。　　

　　然而，我们选择乐伐替尼作为有效药物是因为，Tahara等人报道，由于遗传背景，药物疗效不应存在差异，乐伐替尼是最后一个可用的TKI，而不是索拉非尼。在本例中，乐伐替尼在索拉非尼失败后有效。据我们所知，这是首个报道转移性、RAI难治性、不可切除复发性DTC，其中可能的多模式治疗和其他TKIs无效，尽管有报道表明乐伐替尼作为甲状腺癌的四线TKI有效。　　

　　为了有效使用TKIs，我们学院的规章制度在介绍TKIs方面是非常重要和有效的。由于我们遵守了这些规定，乐伐替尼的使用一直保持了很长一段时间，并导致肿瘤缩小。　　

　　与此相反，乐伐替尼引起靠近吻合口的气管瘘形成。EBRT史被认为会增加瘘管的风险。在我们的病例中，尽管有一些关于乐伐替尼导致瘘口延迟愈合的报道，乐伐替尼对酪氨酸激酶受体的FGFR家族有效，但在停止乐伐替尼后瘘口迅速闭合。停止乐伐替尼可能逆转了组织的延迟愈合。　

　　由于患者患有糖尿病肾病，控制糖尿病除了营养治疗外，还需要停药乐伐替尼，导致肿瘤复发。因此，建议在这类患者中，TKI对恶性细胞不具有杀伤作用，只是起到了稳定作用，在肿瘤复发时给予TKI治疗。　　

　　只有当疗效大于风险时才应考虑使用TKI的时机，但由于我们通常无法预测不良事件，患者的要求可能也很重要。不过，还应强调的是，在治疗过程中，乐伐替尼非常有效，尽管有两次药物取消和随后恢复的情况，这表明，即使停药，间歇性使用该药也可以恢复疗效。　　

　　下面讨论乐伐替尼失败后可能的未来治疗策略。首先，乐伐替尼和索拉非尼是日本仅有的TKIs；因此，已经减少的乐伐替尼剂量应该增加，以证明其有效性，因为Morelli和Puxeddu此前曾报道，增加乐伐替尼剂量有助于疾病控制。其次，由于一些BRAF或MEK抑制剂的疗效已经被报道为，它们也可能在不久的将来可用。最后，免疫治疗是另一种选择:尼鲁单抗加伊匹单抗(NCT03246958)或WT1疫苗可能有希望。　　

　　据我们所知，这是第一例复发性PTC的病例报道，由于疾病侵袭性，可能的多模式治疗最终无效(PD)，而有希望的TKI乐伐替尼（乐伐替尼7080）在很长一段时间(超过1年9个月)非常有效(PR)。此外，值得注意的是，本病例以肿瘤侵袭气管穿孔为表现，暂时停药可治愈，此后通过适当处理不良事件或并发症可维持药物摄入。详情请扫码咨询：