奥希替尼(AZD9291)治疗局部晚期肺癌的疗效

　　奥希替尼，也称为AZD9291，是阿斯利康开发的新型EGFR TKI，其结构和药理学与其他第三代EGFR TKI不同。它显示出对T790M / L858R蛋白的选择性是野生型EGFR的200倍，并且已被列为快速发展的“突破性”化合物，在T790M阳性NSCLC患者中表现出理想的客观缓解率（ORR），在第一代EGFR TKI上取得了进展。奥希替尼于2015年11月获得美国食品和药物管理局的全球首个批准，用于已接受包括EGFR TKI在内的先前全身治疗进展的转移性EGFR T790M阳性NSCLC的患者。

　　奥希替尼在具有EGFRm+和T790M突变细胞系的EGFR细胞中均有效抑制EGFR磷酸化。但是它在抑制野生型细胞系中EGFR磷酸化方面的作用较小。外显子19缺失和L858R / T790M的IC50（抑制浓度为50％）值分别为12.92 nM和11.44 nM，而野生型EGFR的IC50为〜493.8 nM。这意味着与野生型EGFR相比，奥希替尼可以更有效地抑制L858R的磷酸化EGFR，外显子19缺失以及含有T790M的双重突变体。AZ7550和AZ5104是奥希替尼的两种药理活性代谢产物。前者与奥希替尼具有非常相似的特性，但后者与母体药物相比，对野生型EGFR的选择性降低。一致地，当奥希替尼是EGFRm+NSCLC患者的二线治疗药物时，具有可检测血浆EGFRT790M DNA水平的患者的临床反应率比无可检测血浆水平的患者高出两倍（85％比33％）。

　　奥希替尼缓慢吸收，暴露剂量呈剂量比例增加，从20 mg增加至240 mg。分布广泛，清除率与低48.3小时，平均半衰期放缓。15天后可达到稳定状态，与单剂量PK一致。在稳定状态下，奥西替尼的Cmax与Cmin之比为1.6倍。17两种活性代谢物AZ7550和AZ5104以奥西替尼暴露量的〜10％循环。年龄，性别，体重，种族，轻度或中度肾功能不全或轻度肝功能不损害奥希替尼的PK分布。食物引起的临床暴露量微不足道。

　　临床前研究致力于奥希替尼在体外和体内的抗肿瘤活性。在体外，奥希替尼有效地抑制信号传导途径和在这两个细胞生长EGFR米+和EGFR米+/ T790M突变细胞系，与针对野生型更低的活性EGFR线。在临床相关浓度下，它也抑制ERBB2，ERBB3，ERBBR4，ACK1和BLK的活性。受体外显着抑制活性的鼓励，对奥希替尼在体内的潜在抗肿瘤作用进行了进一步的研究。此外，结果表明，奥希替尼还导致具有激活的EGFR突变和EGFRT790M激活的肿瘤异种移植和转基因小鼠模型发生深刻而持续的肿瘤消退。

　　在多项临床试验中，已经研究了奥希替尼治疗局部晚期或转移性EGFRm+NSCLC患者的疗效。根据这些数据，2014年4月，奥希替尼被美国食品和药物管理局授予突破性疗法称号，用于治疗在TKI治疗期间疾病进展的NSCLC和EGFRT790M突变患者。因此，奥希替尼于2015年11月13日获得了全球首个批准，用于在美国接受EGFRTKI治疗或之后进展的转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者。微信扫描下方二维码了解更多：