乐伐替尼/仑伐替尼治疗的早期预测因子

　　关于使用乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的肝细胞癌（HCC）患者的客观反应（OR）的早期预测因子的报道很少。这项回顾性研究包括70名患者，旨在研究肝生化指标的疗效。评估了基线值与治疗后一个月估计值之间的肿瘤标志物（甲胎蛋白（AFP）/脱γ-羧基凝血酶原（DCP））水平和白蛋白-胆红素（ALBI）评分的变化。我们确定了OR的几种预测因子，包括肿瘤标志物水平的变化。使用改良的实体瘤反应评估标准（mRECIST）计算得出的OR率为41.4％。反应定义为AFP和DCP水平从基线降低≥40％。OR与AFP反应显着相关，但与DCP无关。在两组中评估OR的预测因素。多元分析确定了AFP的反应和ALBI得分分别作为高AFP和低AFP组OR的独立预测因子。ALBI得分的变化表明有反应者和无反应者均恶化，无反应者差异显着（p= 0.003）。AFP反应，基线ALBI评分和ALBI评分变化是接受乐伐替尼治疗的HCC患者OR的早期预测指标。

　　自从2007年引入分子靶向药物（MTA）索拉非尼以来，肝细胞癌（HCC）的全身治疗发生了翻天覆地的变化。研究MTA的临床试验（包括瑞戈非尼，乐伐替尼，Cabozantinib和ramucirumab）最近取得的成功可能促进中，晚期肝癌患者治疗策略的改变。REFLECT的III期研究表明，晚期肝癌患者中乐伐替尼较索拉非尼不逊色。因此，除了索拉非尼，乐伐替尼还建议作为用于HCC的标准一线全身治疗。

　　乐伐替尼于2018年3月在日本获准用于临床实践后，已在现实世界中进行实践管理，不仅作为一线治疗，而且作为HCC的二线或三线治疗的一部分。相比之下，RESORCE III期研究表明，依次服用索拉非尼和雷戈非尼可延长患者的生存期（中位生存时间（MST）：索拉非尼-雷戈拉非尼为26.0个月，索拉非尼-安慰剂为19.6个月）。此外，根据REFLECT研究的事后分析，接受乐伐替尼治疗的患者（其后接受抗癌药物治疗（常见的是索拉非尼））的中位总体生存期（OS）比未接受后续药物治疗的患者（20.8个月）更长序贯治疗的时间为11.5个月（非序贯治疗）。

　　在这项研究中，我们显示了AFP反应和ALBI评分对接受乐伐替尼治疗的HCC患者OR的影响。如先前报道，DCP水平的变化与OR无关。高DCP组中35/51（68.6％）患者在治疗后一个月的DCP水平升高。由于乐伐替尼发挥强大的抗血管生成作用，DCP诱导不仅可能由于肿瘤进展而发生，而且还可能在缺氧刺激后发生。这种现象也有报道在肝癌患者正在接受治疗索拉非尼。虽然肿瘤标志物已被用作在HCC患者，那些具有正常基线肿瘤标志物水平的治疗反应的生物标记物的被排除。因此，通过使用AFP水平正常范围的上限值作为临界值将患者分为两组，我们评估了每组中OR的预测因子。

　　在高AFP组中，我们在多变量分析中证明了AFP反应（比值比为51.389；p= 0.001）是OR的独立预测因子。在我们的研究中，成像反应者的AFP水平中位数变化率为-69.0％，而成像反应者则为-17.7％。先前的研究还显示，一个月的AFP变化中位数在缓解者中为-63％，在非缓解者中为-22％，尽管没有定义AFP反应，这是一个显着差异。

　　另一项研究表明，在乐伐替尼治疗的最初八周期间维持相对剂量强度与较高的OR显着相关。在这项研究中，我们评估了ALBI得分小于−2.44的患者和ALBI得分大于或等于–2.44的患者之间的乐伐替尼停药率，发现前一组患者继续接受乐伐替尼治疗的时间明显更长比后者（13.3 vs. 6.1个月，p= 0.014）。因此，由于长期接受乐伐替尼治疗，具有良好肝功能的患者可能表现出较高的OR。

　　此外，我们研究了影像学研究表明的治疗反应与乐伐替尼启动后一个月从基线到测量的ALBI得分之间的关系。ALBI评分是定量的绩效指标（与Child-Pugh分类相比），使其成为比较接受治疗前后患者状况的有用工具。在所有患者中，ALBI评分显着恶化（+0.14，p<0.001）。我们比较了影像学应答者和非应答者的ALBI得分变化。尽管两组的ALBI评分均变差，但治疗无反应者的变化显着（+0.14，p= 0.003），而无反应者的变化不明显（+0.11，p= 0.066）。尽管据报道，无论基线水平如何，从基线到接受乐伐替尼治疗后一个月的mALBI 1、2a和≥2b级的恶化均显着恶化，但之前没有报道表明治疗反应与ALBI变化之间存在关联得分。在这项研究中，基线ALBI评分在影像反应者和非反应者之间存在显着差异。换句话说，影像学检查显示，应答者的基线ALBI评分高于未应答者。因此，我们使用倾向评分匹配了肝功能（ALBI级），以比较评估ALBI评分的变化。

　　RESORCE研究的子分析表明，MTA序贯治疗对HCC患者有效。此外，平冈等。报道MTA序贯治疗的重要临床预测指标是良好的肝功能（mALBI等级1 / 2a）。有趣的是，该结果类似于我们在低AFP组中ALBI得分小于-2.44作为OR预测因子的发现。因此，我们认为应该在基线肝功能良好的患者中开始接受乐伐替尼的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：