乐伐替尼/乐卫玛用于治疗难治性放射性碘的甲状腺癌

　　甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，仅在美国每年报告的病例就超过60,000例。在最近几年中，甲状腺癌的发病率增加了。转移性分化型甲状腺癌（DTC）患者通常预后良好。转移性DTC通常可以用放射性碘有针对性地治疗，但随着分化的降低，碘的积累能力会丧失。直到最近，化学疗法仍是晚期甲状腺癌患者的唯一治疗方法，晚期甲状腺癌不再适用放射性碘治疗。化学疗法的适度功效和显着毒性使得在医学领域迫切需要进步。甲状腺癌生物学的新见识推动了针对该疾病的靶向疗法的发展，包括酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼作为DTC的挽救治疗。

　　2015年，美国食品药品监督管理局批准了第二种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（乐卫玛）用于治疗难治性放射性碘的甲状腺癌。尽管与一项大型III期研究相比，与安慰剂相比，无进展生存期有显着改善中位无进展生存期分别为18.2个月与3.6个月；危险比为0.21； 99％置信区间为0.14-0.31；6个月;危险比0.21;99％置信区间0.14-0.31；6个月;危险比0.21;99％置信区间0.14-0.31；P<0.001，需要在需要频繁减少剂量和延迟使用的中度至重度毒性相关的情况下证明乐伐替尼的益处。本文回顾了支持将乐伐替尼用作放射性碘难治性甲状腺癌的挽救疗法的证据，重点是这种新疗法的毒性特征。

　　在靶向治疗出现之前，化学疗法是治疗放射性碘难治的滤泡性甲状腺癌晚期患者的唯一选择。阿霉素单独或与其他化合物合用，构成此类患者姑息治疗的基础。通过癌基因途径驱动的方法了解甲状腺癌的病理生理学，导致开发了评估酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抗肿瘤活性的临床试验。这些研究提供了化学意义上没有的具有临床意义的抗肿瘤活性的证据，并最终支持了美国食品药品监督管理局（FDA）批准凡德他尼和卡博替尼用于治疗甲状腺髓样癌（MTC），最近又批准了索拉非尼和乐伐替尼用于渐进性碘难治性PTC和FTC。尽管TKI具有无进展生存（PFS）优势，但它们仍具有明显而独特的毒性特征。此外，当遇到无症状的渐进性放射性碘难治性甲状腺癌无症状患者时，何时开始使用TKI的决定可能会具有挑战性，这是该疾病中相对常见的发现。本文旨在严格审查有关新批准的多激酶抑制剂乐伐替尼的抗肿瘤活性，毒性和潜在患者选择工具的数据。

　　乐伐替尼是针对VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFR-α，RET和c-KIT的TKI。临床前证据表明，乐伐替尼在各种人类甲状腺癌异种移植物和体外模型中均抑制肿瘤生长，肿瘤诱导的血管生成，细胞迁移和侵袭。相对于患者的分化的甲状腺肿瘤测试的其它多激酶抑制剂，乐伐替尼尤为活跃针对FGFR家族的酪氨酸激酶受体。FGFR包含三个免疫球蛋白样细胞外结构域，一个跨膜区域和一个细胞内结构域，该结构域由分裂的酪氨酸激酶及其羧基末端组成。38种FGFR在包括甲状腺癌在内的各种实体瘤中过表达。临床前模型和肿瘤组织的免疫组织化学分析表明，FGFR1中过表达，在50％-75％的细胞在这两个滤泡和乳头状瘤。

　　FGFR2似乎在正常甲状腺组织中表达，但在肿瘤中不表达。在高度分化的滤泡性甲状腺癌中，FGFR3在25％–50％的细胞中过表达。用TKI PD173074处理细胞和异种移植模型，已知该模型可选择性抑制实体瘤中的FGFR磷酸化和酪氨酸激酶活性。用PD173074消除FGFR1和3信号转导与分化的甲状腺肿瘤细胞系的体外和体内生长抑制有关。TPC-1细胞可抑制细胞增殖达90％，用PD173074处理的异种移植模型可将肿瘤缩小约55％。这些观察结果表明FGFR途径在甲状腺癌的发病机理和进展中的重要性。对492个PTC样本的基因组进行的下一代测序分析表明，与其他癌症相比，该疾病具有较低的突变负担。仅在一种情况下观察到FGFR3扩增，仅在两种情况下观察到FGFR2基因融合。有证据支持FGFR的过表达通过表观遗传调控。乐伐替尼仿制药的价格也是非常实惠，需要购买可以添加下方微信。