乐伐替尼/仑伐替尼的临床疗效和毒性

　　在3+3剂量递增的I期临床试验中，在包括结肠癌，肉瘤和非小瘤在内的实体瘤的各种剂量（每天两次0.5–20 mg）中研究了乐伐替尼（仑伐替尼）的最大耐受剂量（MTD）细胞肺癌。在20毫克每日两次剂量水平观察到天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶和血小板减少症的3个升高的剂量限制性毒性。在该试验中，MTD每天两次，每次2周，每次1周，每次13mg。值得注意的是，五名患者经历了六种与研究药物有关或可能与研究药物有关的严重不良事件。一项较大的I期试验研究了乐伐替尼在82例晚期难治性实体瘤患者中的安全性和有效性，这些患者包括肾，结直肠和胰腺肿瘤。乐伐替尼每天25mg的耐受性良好。分别有9例（11％）和6例（7％）发生3级高血压和蛋白尿。乐伐替尼的剂量与高血压和蛋白尿之间呈正相关。在25mg的扩大的MTD队列中，三名（13％）患者发生3级高血压，两名（8％）患者发生3级蛋白尿。

　　基于这些I期试验结果，随后对58例接受碘伏替尼每日24mg治疗的分化型放射性碘难治性甲状腺癌患者进行了II期试验。分别有29％和14％的患者报告了先前的抗VEGFR治疗和化学疗法。缓解率为50％，中位PFS为12.7个月。不良事件分别导致74％，66％和26％的患者出现剂量中断，减少或撤药的现象。72％的患者发生3级或更高级别的AE。3级最常见的副作用是体重减轻（12％），高血压（10％），蛋白尿（10％），腹泻（10％），疲劳（9％），脱水（9％）和关节痛（5％） ）。值得注意的是，有2例患者在严重AE后死亡（1例动脉出血和1例心脏骤停）。

　　在另一组患者中，乐伐替尼在59例晚期MTC患者中以每日24mg的设定剂量进行了测试，其中44％的患者先前接受了抗VEGFR治疗，而15％的患者接受了先前的化疗。总体缓解率（ORR）为36％，中位PFS为9个月。多达59％的患者需要减少剂量或中断剂量，而24％的患者因AE停药。最常见的3级副作用包括腹泻（14％），高血压（7％），食欲下降（7％），疲劳（5％），吞咽困难（5％）和丙氨酸氨基转移酶水平升高（5％）。总体而言，有36例患者（61％）发生3级AE。有3例因AE导致的死亡，包括呼吸停止（未另作说明），呼吸衰竭和副肿瘤综合征；主治医师仅认为与呼吸衰竭相关的死亡与治疗有关。

　　在具有开创性的III期研究SELECT中，总共392例患有放射性碘耐药的滤泡性进展性甲状腺癌（根据实体瘤缓解评估标准在过去13个月内定义为进展，存在一个可测量的病灶而没有放射性碘）任何131次碘扫描的摄取或放射碘治疗后12个月内的疾病进展被随机分配给乐伐替尼（n=261）或安慰剂（n=131）。与安慰剂相比，接受乐伐替尼治疗的患者中位数PFS有显着改善（18.3 vs 3.6个月； HR 0.21； 99％CI 0.14-0.31；P<0.001），前所未有的64.8％的回应率。该试验中有93名患者接受了先前的抗VEGF TKI（索拉非尼77％，舒尼替尼9％，帕唑帕尼5％和其他9％）。尽管以前曾使用靶向疗法，但乐伐替尼仍显着改善了该亚组患者的PFS（15.1比3.6个月； HR 0.22； 95％CI 0.12-0.41）和增加的缓解率（62.1比3.7％）。在四名患者中观察到48例完全放射学反应，在接受乐伐替尼治疗的39例患者中发现病情持续稳定（超过23周）。尽管与第一阶段和第二阶段的研究结果相符，但该研究的毒性特征非常重要。乐伐替尼仿制药的价格也是非常实惠，需要购买可以添加下方微信。