奥希替尼/泰瑞沙可针对头颈部鳞状细胞癌的治疗

　　复发和转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的预后较差，无进展生存期和总体生存期有限，即使采用化学疗法，靶向疗法和免疫疗法的不同组合治疗也是如此。我们在体外和体内探索了表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂奥希替尼（泰瑞沙）在HNSCC中单独或与二氢青蒿素（DHA）结合的作用。

　　在FaDu和CAL27 HNSCC细胞系中测试了奥希替尼与DHA的组合。在培养的细胞和小鼠异种移植物中进行肿瘤细胞增殖测定。进行了相关信号通路的蛋白质印迹分析，以研究DHA及其组合抑制作用的分子机制。抑制信号转导和转录激活因子3（STAT3），Src家族激酶（SFK），鞘氨醇激酶1（SPHK1）或受体酪氨酸激酶（RTK）AXL的其他化合物也与奥希替尼在体外结合使用。

　　当与DHA联合使用时，奥希替尼对FaDu和CAL27 HNSCC细胞具有协同的细胞毒性作用。DHA逆转了奥希替尼诱导的STAT3和Src磷酸化。双重组合抑制了AXL表达。在小鼠体内对FaDu和CAL27异种移植物验证了奥希替尼加DHA组合的抗癌潜力，且无明显副作用，结果表明，奥希替尼与DHA的联合治疗作为一种再利用的抗癌药物，可能是复发和或转移性HNSCC患者的一种新型治疗策略。这些发现强烈表明，有必要进行临床试验以确认组合的益处。

　　奥希替尼在其他激酶中也表现出显着活性，例如ERBB2，ERBB4和B淋巴激酶（BLK），并通过抑制ATP结合盒的外排功能来增加阿霉素的细胞内积累（ ABCB1或ABCG2过表达细胞中的转运蛋白。转录抑制剂E2F7在80％以上的人类HNSCC中被误定位到细胞质中，并激活了鞘氨醇激酶1（SPHK1），引起蒽环类药物的耐药性。抗西妥昔单抗的HNSCC细胞显示出含溴结构域的蛋白4（BRD4）的激活，该蛋白调节MET和AXL的转录。

　　YAP1 /转录共激活因子与PDZ结合基序（TAZ）与BRD4的相互作用导致大量基因的转录增加，包括AXL和免疫检查点编程的死亡配体1（PD-L1）。在复发性HNSCC中，抗PD-1单克隆抗体nivolumab的中位无进展生存期为2个月。一线抗疟疾草药化合物双氢青蒿素（DHA）是青蒿素的半合成衍生物，在体外和体内均显示出有希望的抗癌活性，并且对正常细胞的毒性较低。DHA抑制STAT3的激活并增加顺铂在HNSCC细胞系中的抗增殖作用。仿制药奥希替尼价格多少？更多详情可咨询下方微信。