乐伐替尼/乐卫玛初步证据显示了附加疗效

　　目的和方法：　　

　　在这项1b期研究中，4期或不能切除的3期黑色素瘤患者接受逐年递增剂量的乐伐替尼(每日1次)和替莫唑胺(TMZ)(1-5天)治疗，以确定联合治疗的最大耐受剂量(MTD)。剂量水平(DL)1:乐伐替尼20mg，TMZ100mg/m2；DL2:乐伐替尼24mg，TMZ100mg/；DL3:乐伐替尼24mg，TMZ150mg/m2。根据RECIST1.0记录不良事件(AEs)并评估肿瘤反应。　　

　　结果：　　

　　32例治疗患者中有1例出现剂量限制毒性(DL1)；未达到MTD。最大剂量乐伐替尼24mg+TMZ150mg/m2。最常见的治疗相关ae包括疲劳(56.3%)、高血压(53.1%)和蛋白尿(46.9%)。总客观缓解率为18.8%(6例)，全部部分缓解；(DL1，n=1；稳定疾病(SD)≥16周的患者占28.1%(DL1和DL2各1例；DL3，n=7)；12.5%的患者SD≥23周。乐伐替尼单次和重复剂量的药代动力学在多个周期中具有可比性，并伴随TMZ给药。　　

　　结论：　　

　　乐伐替尼24mg/d+TMZ150mg/m2/d(第1-5天)显示出适度的临床活性，一个可接受的安全性指标，并且在该患者组中使用乐伐替尼或TMZ相关的毒性没有恶化。　　

　　黑色素瘤是所有癌症中发病率增长最快的肿瘤之一。根据2014年的估计，美国有76，100例恶性黑色素瘤新病例，9710例恶性黑色素瘤死亡。已批准的转移性黑色素瘤治疗方法直到最近才显示出显著的活性。这些治疗包括ipilimumab(人细胞毒性t淋巴细胞抗原4阻断抗体)、vemurafenib、dabrafenib(BRAF抑制剂)、trametinib(MEK抑制剂)、pembrolizumab(抗程序性细胞死亡1抗体)和nivolumab(一种抗pd1受体免疫检查点抑制剂单克隆抗体)。标准治疗的中位总生存期为7-15.9个月，缓解率为10.2%-53%。不幸的是，有些病人没有反应，大多数人仍然发展为复发性疾病。　　

　　血管生成——新血管的形成——对肿瘤的生存和发展至关重要。由生长因子(包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板源性生长因子(PDGF)介导的血管生成信号通路相关的遗传变异已被证实与转移性黑色素瘤的进展相关。　　

　　乐伐替尼(E7080)是一种口服活性的vegf受体(VEGFR)1-3、fgf受体(FGFR)1-4、pdgf受体(PDGFR)-α、RET和KIT原癌基因的多激酶抑制剂。在1期研究中，乐伐替尼在最大耐受剂量(MTD)为25mg/d的实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性。替莫唑胺(TMZ)是一种口服化疗药物，在黑色素瘤治疗中有明显的疗效，疗效与达卡巴嗪相似，但它也能穿过血脑屏障，使其在黑色素瘤脑转移患者的治疗中有可能发挥作用。　

　　TMZ是通过非酶的ph依赖水解代谢的，因此，对药物-药物相互作用的潜力很低。烷基化剂和VEGF抑制剂的组合已经被提出。在黑色素瘤体外研究和体内异种移植瘤模型中，达卡巴嗪治疗可增加VEGF表达，提供了一种对单药治疗的潜在耐药性机制。来自一项人类黑色素瘤异种移植研究的临床前数据，该研究评估了乐伐替尼和TMZ的组合，初步证据显示了附加疗效。　　

　　我们在此报告了一项1/1b期研究的1b期结果，该研究确定了乐伐替尼(乐卫玛)与TMZ联合每日给药治疗晚期黑色素瘤时的MTD和药代动力学特性。我们还评估了联合用药的安全性和耐受性、肿瘤反应和潜在的生物标志物的疗效。详情请扫码咨询：