乐伐替尼/乐卫玛治疗晚期黑色素瘤的2期研究中得到证实

　　在本研究的1b期联合治疗部分，MTD未达到，因为在联合治疗的最大给药剂量(DL3每日一次)下，没有患者经历DLT；然而，调查人员认为进一步升级其中一种药物是不合适的。在这一人群中报告的单一DLT是DL1中3级蛋白尿。进一步临床评价该组合的最高剂量定义为乐伐替尼24mg/day，第1-28天，TMZ150mg/m2，第1-5天。　　

　　在晚期黑色素瘤患者中，乐伐替尼和TMZ的联合治疗通常具有可接受的毒性特征，并且在DL3的最高水平给予乐伐替尼，且乐伐替尼或TMZ相关毒性没有明显恶化。研究者认为与研究药物相关的最常见的治疗诱发不良事件(TEAEs)包括疲劳、高血压、蛋白尿、甲状腺功能减退和厌食症。在本联合研究中，包括甲状腺功能减退和血小板减少(各46.9%)在内的几种teae的发生率高于单独使用乐伐替尼的研究(分别为15.6%和13.0%)。这种差异可能是联合治疗(乐伐替尼+TMZ)或单独TMZ造成的。　

　　TMZ的安全性和有效性与目前的护理标准达卡巴嗪相似。将TMZ加入转移性黑色素瘤治疗的一个好处可能是它能够穿过血脑屏障。在转移性黑色素瘤患者中，单药TMZ的有效率为0%-29%。联合干扰素治疗，据报道有效率为13%~23%。TMZ联合索拉非尼的一项非受控2期研究也显示了对TMZ初治黑色素瘤患者的活性，包括脑转移患者。　　

　　在目前TMZ和乐伐替尼联合治疗的研究中，我们观察到PR的最佳总缓解率为18.8%，SD≥16周的总缓解率为28.1%。另外，4例DL3患者SD≥23周。4例患者的最佳总体反应未进行评估或审查。然而，观察到的响应率与TMZ乐伐替尼在当下研究客观缓解率低于61%(72名患者44)观察黑色素瘤患者接受ipilimumab和nivolumab，和客观缓解率低于31.7%(38个或120个病人)中观察到的3期临床试验nivolumab转移性黑色素瘤患者的疾病进展之前ipilimumab治疗后，或者如果他们的肿瘤携带BRAFV600E突变，则使用ipilimumab和BRAF抑制剂治疗。　　

　　总的来说，在我们的药代动力学参数分析中，我们发现乐伐替尼单剂量和重复剂量的药代动力学在不同周期中具有可比性，并伴随TMZ给药。乐伐替尼的t1/2、tmax和CL/F估计数与乐伐替尼或TMZ剂量无关。乐伐替尼24mg联合TMZ的药代动力学与乐伐替尼作为单药治疗时的药代动力学相似，且没有证据表明乐伐替尼单独或联合TMZ重复给药时积累。　　

　　血管生成素是内皮细胞受体可溶性受体Tie-2(sTie-2)的配体，在肿瘤血管生成中起重要作用。在恶性黑色素瘤中，可溶性血管生成素-2(sang2)水平升高，可能作为自分泌Ang-2/Tie2生长环的一部分。循环中sang2的水平与肿瘤负荷、疾病分期和总生存期相关。本研究中观察到的最大肿瘤收缩(maximumtumorshrinkage，MTS)与Ang-2水平的变化之间的关系提示，这种血管生成通路可能与乐伐替尼的活性有关。　　

　　本研究中进行的肿瘤基因突变分析表明BRAFWT状态似乎与这种联合治疗的更好应答有关。应答与NRAS突变状态之间没有明显的相关性。由于这些生物标志物分析的样本量相当小，且具有探索性，这些发现应在乐伐替尼的更大的正在进行的研究中进一步探索。　　

　　综上所述，乐伐替尼（乐卫玛）与TMZ的联合用药具有可接受的毒性特征，并且可以在不增加任何药物毒性的情况下使用。这种联合疗法在不能切除的3期或4期黑色素瘤患者中显示了适度的临床活性。这些结果将在正在进行的乐伐替尼治疗晚期黑色素瘤的2期研究中得到进一步证实。此外，乐伐替尼在晚期或转移性黑色素瘤治疗中的潜在作用也在进一步研究中。详情请扫码咨询：