奥希替尼/泰瑞沙治疗优于单药第一代抑制剂

　　肺腺癌患者对靶向药物的获得性耐药的出现仍然是一个主要的临床挑战。在这些患者的亚组中，我们发现了选择egfrt790m阴性但egfrg724s阳性的亚克隆与奥希替尼耐药之间的关联。我们证明了EGFRG724S在体内和体外都限制了第三代EGFR抑制剂的活性。结构分析和计算模型表明，EGFRG724S突变可能诱导富甘氨酸环的构象，这与第三代TKIs的结合是不兼容的。　　

　　系统的抑制剂筛选和深入的动力学分析验证了这些发现，并表明第二代EGFR抑制剂保留了激酶亲和力，克服了egfrg724s介导的耐药性。在阿法替尼的情况下，这一特性转化为egfrg724s驱动细胞集落形成和肿瘤生长的强劲减少。我们的数据为奥希替尼诱导选择egfrg724s突变克隆提供了机制基础，并为使用临床批准的第二代EGFR抑制剂治疗这些患者提供了理论依据。　　

　　EGFR突变的发现及其对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的敏感性显著改变了肺腺癌(LADC)患者的治疗常规。在一线试验中，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如厄洛替尼或吉非替尼选择性抑制EGFR，可显著延长PFS(PFS)达13.6个月。然而，在治疗压力下，几乎所有肿瘤中都出现了耐药克隆，最终导致疾病的进展和治疗的失败。　　

　　第三代EGFR抑制剂，如奥希替尼，已被设计用于克服EGFRT790M看门人突变引起的获得性耐药性。临床结果显示，在获得性EGFRT790M突变背景下，接受奥希替尼治疗的患者应答率高达71%。更近期的数据表明，在PFS和一线试验的总生存期(OS)方面，奥希替尼治疗甚至优于单药第一代抑制剂，如厄洛替尼或吉非替尼。　　

　　反复获得EGFRC797S突变目前被认为是奥希替尼耐药的最常见机制。涉及MET扩增或MAPK通路激活的其他旁路机制也可能在对第三代EGFR抑制剂产生耐药性的过程中发挥作用。在本研究中，我们研究了4例egfr19del突变LADC患者中获得性EGFRG724S突变的作用，该突变在4例egfr19del突变的LADC患者中诊断为奥希替尼耐药病变。我们进行了系统的生化、细胞和结构分析，以确定这种突变在EGFR靶向抑制背景下的功能相关性。　

　　EGFR抑制剂展示了在基因选择患者中精确癌症药物的治疗能力。基于结构和功能方面的见解，一些药物开发工作提供了丰富的临床可用药物来源，包括第二代EGFR抑制剂。到目前为止，这些药物在egfr突变肿瘤的靶向治疗中只起了很小的作用，因为它们在获得把关者EGFRT790M突变的患者中基本上没有诱导显著的效果。　　

　　虽然第二代表皮生长因子受体抑制剂与表皮生长因子受体不可逆结合，但这些药物缺乏灵活性，无法规避与把关突变的空间冲突。第二代EGFR抑制剂也是非常有效的EGFRWT抑制剂，因此这些药物很可能引起腹泻或皮肤皮疹。同时，afatinib是一种fda批准的用于egfr突变LADC一线治疗的药物，该药物具有已知的靶点耐药谱，来源于临床前模型。　　

　　我们对获得的EGFRG724S耐药突变的临床和功能特征表明，与第二代EGFR抑制剂相关的特性和临床责任得到了修订。鉴于奥希替尼在一线应用中取得的令人鼓舞的结果，这正成为一个更加相关的问题，这可能会挑战在EGFR突变患者中标准使用第一代EGFR抑制剂的问题。首先，EGFRG724S耐药突变的出现与egfrt790m阳性亚克隆的丢失有关，从而为第二代EGFR抑制剂的使用提供了正确的遗传背景。　　

　　这些观察结果与之前获得性奥希替尼耐药的报道一致，这些报道经常报道EGFRT790M阳性克隆丢失。虽然我们不能排除额外的信号层包括FAKSFK或同时发生突变并不是我们小组的一部分可能参与phenotype45-47观察到的阻力,我们的基因组和功能数据强烈支持的主导作用获得EGFRG724S突变在第三代中表皮生长因子受体抑制剂。因此，我们的发现可能与接受第三代抑制剂的大量患者相关。　　

　　有趣的是，以前的研究描述了对第三代EGFR抑制剂的耐药模式并没有捕获到复发的EGFRG724S突变。虽然我们有限的样本量无法对这种突变的真实流行率得出广泛的结论，但可以想象，以前的研究的规模或潜在的化合物选择偏倚(奥希替尼vs.rociletinib)可能低估了EGFRG724S突变作为潜在耐药机制的相关性。我们的数据表明，EGFRG724S突变似乎主要影响atp结合袋内第三代抑制剂的可逆第一步结合，然后发生不可逆的结合到Cys797。　　

　　我们的结论是，所观察到的富含甘氨酸环的波动在这一表型中发挥了作用，这与其他系统的灵活性和配体结合亲和力之间的反相关性被观察到相似。然而，尽管第三代EGFR抑制剂的结合动力学受到了极大的干扰，但第二代EGFR抑制剂足以在EGFRG724S突变的情况下建立这种可逆的结合。因此，在EGFRG724S耐药突变的背景下，他们在有效参与EGFRWT方面的责任变成了一种资产。　　

　　考虑到接受奥希替尼(泰瑞沙)的患者数量不断增加，我们的数据具有很高的临床相关性。重要的是，我们的研究为EGFRG724S诱导耐药性的能力提供了分子基础，并提示第二代EGFR抑制剂可能会克服这些患者对奥希替尼的耐药性。详情请扫码咨询：