仑伐替尼（乐伐替尼）是一项血管生成抑制剂的探索性研究，主要抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3），成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4） ，KIT和RET。仑伐替尼是一种非常有效的肿瘤血管生成抑制剂，可同时干扰这些与肿瘤血管生成相关的分子并抑制VEGFR和FGFR介导的生长信号。
最初根据用于治疗实体瘤的I期临床试验结果以及随后在其他类型癌症中的其他研究确定每日24 mg剂量；然而，在另一项I期临床试验之后，剂量降低至12 mg，该试验解决了仑伐替尼代谢对HCC患者肝功能的影响。
在日本和韩国进行的II期研究证实了仑伐替尼具有很高的抗肿瘤活性，并在HCC患者中可控制不良事件。
在II期研究中，无论体重和表面积如何，每天平均剂量为12 mg，导致大部分患者的剂量减少：由于治疗相关的不良事件，在46位患者中有34位（74％）调整了剂量因毒性反应停药10例（22％）。对患者特征的仔细检查表明，体重和血清lenvatinib水平可能与剂量减少或提早退出有关。更准确地说，在接受仑伐替尼治疗后30天内降低剂量或提前退出治疗的患者体重明显减轻（中位数，分别为54.1和67.6 kg），并且仑伐替尼的最低血浆浓度明显更高（谷浓度[C1D15C谷]，62.4 vs. 33.9 ng / mL）。
在I和II期研究之后，对参与这些试验的65例HCC患者，155例实体癌患者和232例参与其他临床研究的健康个体进行了群体药代动力学分析。检测到体重与血浆仑伐替尼水平之间的关系（由血药浓度-时间曲线[AUC]下方的区域表示），表明随着体重的降低，仑伐替尼的暴露量增加了。这种趋势在HCC患者中比在其他类型的实体癌患者中更为突出，这表明这种关系特别影响HCC患者。
参加HCC治疗试验的45位患者分为低AUC组（<2,050 ng×h / mL），中级AUC组（> 2,050 ng×h / mL，≤2,750ng×h / mL）和高AUC组AUC组（> 2,750 ng×h / mL）检查AUC与仑伐替尼减量或停药时间之间的关系。Kaplan-Meier曲线清楚地表明，随着AUC的增加，减少剂量或停药的时间减少了。体重也与减少或停药的时间有关；随着体重的减少，减少剂量或停药的时间减少，这表明较轻的患者比重的患者需要更早的剂量减少或停药。
仑伐替尼戒断，血药浓度（AUC）和体重之间的密切相关性表明，通过体重和AUC调整剂量可以提高仑伐替尼在HCC患者治疗中的安全性。有效地区分高危人群以早期撤药或降低剂量的仑伐替尼的最佳体重临界值是57.8 kg，其中灵敏度为0.77，特异性为0.67（假阳性率0.33）。同样，最佳的AUC截止值为2430 ng×h / mL，灵敏度为0.71，特异性为0.71（假阳性率0.29）。
与其他因素（例如性别，体重，年龄，肝功能，血小板计数，东部合作肿瘤小组工作状态，Child-Pugh级，肝炎病毒状态，门静脉肿瘤）相比，AUC更好地预测了仑伐替尼的早期停药或剂量减少血栓，先前的化疗，先前的降压治疗和先前的手术。AUC概率曲线可以预测仑伐替尼的早期停药或剂量减少。因此，需要将AUC维持在一定水平以下，以减少早期停药或减少剂量的发生。例如，可以建议调整仑伐替尼的剂量以保持AUC值低于最佳临界值（2,430 ng×h / mL）。
根据发现，对于类似的预测，最佳体重临界值是57.8 kg，这是基于体重的剂量的预测AUC值（体重≥60或<60 kg的患者，每日剂量分别为12或8 mg）计算并针对体重作图。体重<60 kg的患者的预测AUC值在1,540–2,050 ng×h / mL的范围内，而体重≥60kg的患者的AUC预测值在1,410–2,310 ng×h / mL的范围内。在两个体重类别中，这些AUC范围都非常相似，均低于2,430 ng×h / mL，这表明基于体重的剂量调整可以有效地减少仑伐替尼的早期停药和剂量减少。微信扫描下方二维码了解更多：
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