仑伐替尼(E7080)的安全性

　　仑伐替尼（E7080）是一种口服的多个RTK抑制剂靶向VEGFR-1-3，FGFR-1-4，RET，C-KIT，和PDGFRβ。仑伐替尼目前正在接受单一疗法或与细胞毒剂联合治疗多种实体瘤的研究，这些实体瘤包括甲状腺癌和肝细胞癌（在III期试验中），以及黑素瘤，肾癌，非小细胞肺癌，多形性胶质母细胞瘤，卵巢癌和子宫内膜癌（一期和二期试验）。

　　仑伐替尼开发为抗肿瘤药物的基本原理在于其干扰血管生成的能力，血管生成是涉及肿瘤细胞存活，局部侵袭和转移的主要过程之一。仑伐替尼靶向能够调节血管生成和淋巴血管生成的许多细胞外和细胞内分子中的三个，即VEGFR，FGFR和PDGFRβ。与抗血管生成性质仑伐替尼和其他的TKI之间的区别是它的效力对于抑制FGFR-1，提供了潜在的机会来阻断对VEGF / VEGFR抑制剂耐药的众所周知的机制之一。仑伐替尼还具有通过抑制RET，c-KIT和PDGFR beta来控制肿瘤细胞增殖的直接致癌作用，以及通过阻断FGFR和PDGFR beta来对肿瘤微环境的作用。

　　一期试验评估了仑伐替尼的安全性，耐受性和抗肿瘤功效，该试验包括82例晚期难治性实体瘤患者（12例结直肠癌，18例肉瘤，15例黑色素瘤，8例肾癌，6例胃癌，4例胰腺癌，四个间皮瘤，四个胰腺癌，三个卵巢癌，三个食道癌等）。仑伐替尼在28天的周期中每天口服剂量从0.2 mg增加到32 mg。剂量限制性毒性为3级蛋白尿，在两名患者中以32 mg观察到，最大耐受剂量定义为25 mg。与药物相关的最常见毒性是高血压（占患者的40％），腹泻（占45％），恶心（占37％），口腔炎（占32％），蛋白尿（占26％）和呕吐（占23％）。49％的患者需要调整剂量（大多数发生在12 mg或更高的剂量）。在最大耐受剂量为25 mg时，有54％的患者需要调整剂量，最常见的原因是高血压和蛋白尿。在抗肿瘤活性方面，在9％的患者（患有肾细胞癌，黑色素瘤或软组织肉瘤）中观察到部分反应，在稳定的患者中占46％。

　　药代动力学研究表明，仑伐替尼被快速吸收，在约3小时内达到血浆峰值浓度，剂量线性动力学，给药4周后无药物蓄积。在一项对11位患者的食物影响的研究中，未观察到血浆峰值水平的变化，但进食组的血浆峰值时间要比禁食组的时间更长（分别为5小时和2小时）。

　　根据I期经验和FGFR表达可有助于控制甲状腺癌新血管生成的原理，启动了一项有两个不同队列的多中心，开放标签的II期临床试验。在2008年10月至2010年2月之间，入组了58例放射性碘难治性DTC患者（PTC占74％）。所有患者均接受每天24 mg 仑伐替尼治疗。30％的患者先前接受过抗VEGFR治疗。中位治疗时间为405天，最少随访14个月。在59％的患者中观察到部分反应，在36％的患者中观察到稳定的疾病，中位无进展生存期为13.3个月（与接受和不接受VEGFR TKI治疗的患者相比）。这种药物常见的与治疗相关的不良反应是高血压，蛋白尿，体重减轻，腹泻和疲劳，导致39％的患者减少剂量，戒断29％的药物。在第二个周期观察到甲状腺球蛋白减少，并且与最大的肿瘤缩小有关。在35％的患者中发现了RAS突变（NRAS和KRAS），在该组中观察到100％的缓解率，并且无进展生存期的中位数显着提高（14个月时为80％，而野生型RAS组为20％）。

　　在基线和治疗后8天评估循环血管生成因子水平，在所分析的50种循环血管生成因子中有14种发生了显着变化。肿瘤收缩的增加与血管生成素2的低基线水平相关，并且肿瘤收缩的程度随着成纤维细胞生长因子2和白介素10水平的倍数变化增加而增加。还观察到无进展生存与低基线VEGFα和血管生成素2水平之间存在显着关联。与野生型个体相比，具有KRAS和NRAS突变的患者的VEGF水平显着降低，可溶性Tie-2水平显着升高，这表明DTC细胞对仑伐替尼的内在敏感性可能与KRAS / NRAS直接相关突变，或通过诱导可溶性Tie-2间接抑制VEGFα和血管生成素2来实现。微信扫描下方二维码了解更多：