乐伐替尼/乐卫玛在日本患者中的疗效和安全性大体相似

　　在(E7080)乐伐替尼(SELECT)试验中，乐伐替尼与安慰剂相比，显著延长了放射性碘难治分化型甲状腺癌(RR‐DTC)患者的无进展生存期(PFS)。本亚分析评估了乐伐替尼在参与SELECT的日本患者中的有效性和安全性。日本患者的预后(乐伐替尼，n=30；安慰剂，n=10)评估与选择人群的关系(乐伐替尼，n=261；安慰剂，n=131)。　　

　　主要终点为PFS；次要终点包括总生存率、总有效率和安全性。乐伐替尼在日本患者中显示PFS获益(中位PFS:乐伐替尼，16.5个月；安慰剂，3.7个月)，虽然没有达到显著性，可能是由于样本量(风险比，0.39；95%可信区间0.10-1.57；P=0.067)。乐伐替尼和安慰剂的总有效率分别为63.3%和0%。总体生存率无显著差异。　　

　　乐伐替尼的安全性在日本人群和总体选择人群之间相似，除了高血压发病率更高(任何级别:日本人，87%；总体而言，68%；≥3级:日语，80%；总体而言，42%)，掌跖红血球感觉障碍综合征(任何级别:日本人，70%；总体而言，32%；≥3级:日语，3%；总的来说，3%)和蛋白尿(任何级别:日本人，63%；总体而言，31%；≥3级:日语，20%；总体而言，10%)。　　

　　日本患者的剂量减少更多(日本人，90%；总体而言，67.8%)，但因不良事件而中断的病例较少(日本为3.3%；总体而言，14.2%)。在调整体重后，乐伐替尼暴露在日本人和全部选择人群之间没有差异。在日本放射性碘难治分化型甲状腺癌患者中，乐伐替尼的临床结果与总体选择人群相似。观察到不良事件发生频率和剂量改变方面存在一些差异。　　

　　大多数DTC患者可以通过手术切除和放射性碘消融成功治疗。然而，大约5%的DTC患者表现出侵略性的转移性疾病，放射性碘治疗无效。RR‐DTC患者通常预后较差，10年生存率约为10%。直到最近，RR‐DTC患者的治疗选择仍然有限。新的治疗策略集中在分子抑制多种血管生成途径参与肿瘤的发展和进展。这种策略可能绕过代偿机制，当一个通路被阻断时，上调其他血管生成通路。此外，临床证据表明肿瘤的生长和维持超出了血管生成的范围。　　

　　在甲状腺癌中，成纤维细胞生长因子受体1-4的可变表达与肿瘤的发展和侵袭性有关。最近，两种靶向的多激酶抑制剂在3期临床试验中证明了治疗RR‐DTC的有效性。索拉非尼是一种血管内皮生长因子受体1-3、血小板衍生生长因子受体β、Raf‐1、RET和BRAF的抑制剂，已获加拿大、欧盟、日本和FDA批准，用于治疗局部复发或转移、进展性RR‐DTC。　　

　　最近，乐伐替尼(E7080)，一个口头VEGF受体的活性抑制剂1-3，纤维母细胞生长因子受体1-4，血小板衍生生长因子受体α，应承担的RET，和信号通路，11个批准美国和欧盟日本RRDTC和治疗不可切除的甲状腺癌的治疗。这些批准是基于随机的3期选择试验的结果。在SELECT中，乐伐替尼显示显著延长中位PFS14.7个月(乐伐替尼，18.3个月；安慰剂，3.6个月；人力资源，0.21；P<0.001)，改善ORR(64.8%vs.1.5%)。　　

　　鉴于在其他靶向治疗研究中观察到的日本人群和整体研究人群在疗效和安全性方面的差异，索拉非尼和乐伐替尼的3期研究将日本患者作为特别感兴趣的子集纳入其中。因此，本研究的目的是评估乐伐替尼在参与选择试验的日本患者亚群中的有效性和安全性，并在总体研究人群的背景下评估这些结果。　　

　　这是乐伐替尼治疗的日本RR‐DTC患者在3期选择试验中的首次分析，也是首次基于种族的选择亚组分析。乐伐替尼在日本患者中的疗效结果通常与在整个研究人群中观察到的结果相似。与安慰剂相比，接受乐伐替尼治疗的日本患者PFS延长(中位16.5个月vs3.7个月)；然而，由于样本量小，统计效能降低，本亚组分析的PFS结果没有达到统计学显著性。在日本亚组中，乐伐替尼确实显示出统计学意义和临床意义的ORR改善(63.3%，安慰剂为0%)，这与整个研究人群的结果一致(乐伐替尼ORR，64.8%)。在日本亚组(1.9个月)和总体研究人群(2.0个月)中，乐伐替尼组的中位反应时间也相似，这是首次进行肿瘤评估的时间。　　

　　虽然小亚群的规模限制了明确的结论，但可以得出一些普遍的观察结果。除了一些重要的例外，日本患者的基线特征通常与整个研究人群相似。接受乐伐替尼治疗的日本患者体重较低(中位数54kg)，低于总体研究人群(中位数73kg)，且日本患者未接受VEGF靶向治疗的比例较高。此外，在日本亚组中，甲状腺乳头状癌的比例更高。无论如何，乐伐替尼在日本亚组的疗效是非常相似的。　　

　　乐伐替尼在日本患者中的安全性也与在总体选择的研究人群中观察到的安全性相似，在一些AEs的发生率上有一些显著差异。就总体研究人群而言，接受乐伐替尼治疗的日本患者治疗相关高血压的发病率更高(任何级别:日本，87%；总体而言，68%；≥3级:日语，80%；总体而言，42%)，PPES(任何级别:日语，70%；总体而言，32%；≥3级:日语，3%；总的来说，3%)和蛋白尿(任何级别:日本人，63%；总体而言，31%；≥3级:日语，20%；总体而言，10%)。与非日本籍患者比较(高血压，任何级别:65%；年级≥3:4%；PPES，任何级别:27%；年级≥3:4%；蛋白尿，任何等级:27%；≥3级:9%)，这些不良事件在日本患者中的发病率较高。　　

　　在舒尼替尼和阿西替尼的研究中，在亚洲患者中观察到高血压、口腔炎、PPES和等级≥3的血液学AEs的发生率增加。腹泻的频率和严重程度(任何级别，43%vs.34%；≥3级，2%vs.1%)和PPES(任何级别，30%vs.55%；3级(6%vs.9%)，在使用索拉非尼治疗肾细胞甲状细胞瘤患者的研究中，白种人与日本人也存在差异。高血压和蛋白尿是已知的VEGF靶向治疗的一类效应，而在RR-DTC患者中，PPES是与索拉非尼治疗相关的最常见AE。药代动力学评估显示，在剂量和体重正常化后，在日本患者和非日本患者或总体研究人群中，乐伐替尼暴露没有明显差异。　　

　　这与其他多激酶抑制剂的研究结果一致。我们调查了日本患者体重的差异是否会导致乐伐替尼暴露的差异，从而可能解释观察到的安全性差异。在这项研究中，日本患者暴露在更低的体重下增加了；这可能部分有助于观察到的某些AEs在日本患者中较高的发病率，包括高血压和PPES。然而，仅增加接触和体重不太可能完全解释这两个群体之间某些AEs发病率的观察差异。因此，乐伐替尼PKs个体间变异的进一步研究是必要的，并正在进行中。　　

　　在日本亚组中也观察到AE管理的差异，特别是治疗剂量的改变。来自日本的患者在两个治疗组的剂量减少率高于总体研究人群(乐伐替尼组:日本，90.0%；整体的选择，67.8%；安慰剂组:日本人，30.0%；整体的选择，5%)。在日本亚组中，乐伐替尼在治疗过程中也出现了更早的剂量减少(中位值，第一次剂量减少0.9个月，在整个人群中为3.0个月)。　

　　然而，在接受乐伐替尼治疗的日本患者中，因AEs而中断治疗的发生率较低(3.3%vs.14.2%)，表明乐伐替尼(乐卫玛)亚组的毒性得到了有效控制。另外，日本患者的中位治疗时间与总体研究人群相似(分别为14.3个月和13.8个月)，12个月具有相应的临床疗效。因此，这些结果表明，当AEs得到适当管理时，乐伐替尼在日本患者和整个研究人群中都是可行的起始剂量为24mg。　　

　　综上所述，本分析表明，尽管日本患者数量少，无法获得更可靠的结论，但乐伐替尼在日本患者中的疗效和安全性大体相似。详情请扫码咨询：