ADZ9291奥希替尼对于EGFR TKI药物发展的作用

　　迄今为止，对治疗抗性机制的了解已促进了三代EGFR TKI的发展。第一代EGFR TKI（例如埃洛替尼和吉非替尼）可竞争性且可逆地与EGFR酪氨酸激酶域的ATP结合位点结合。临床实验证实优越的响应率和NSCLC患者改善的无进展生存期与活化的EGFR突变，也称为敏化的突变，如L858R和符合读框的外显子19缺失（ex19del）。随后引入了第二代不可逆的EGFR TKI，例如阿法替尼，达克替尼和来那替尼，作为克服第一代EGFR TKI耐药性的存在，再后来，尽管针对T790M有希望的活性，但由于同时抑制野生型EGFR引起的剂量限制性毒性，这些TKIs仍显示出有限的临床疗效，所以第三代EGFR-TKI出现了比较作为代表的就是奥希替尼(ADZ9291）。

　　奥希替尼获得了美国食品和药物管理局（FDA）批准用于晚期NSCLC通过展示有为的临床疗效。然而，尽管有奥希替尼在无进展生存期显著上升相比，铂，培美曲塞T790M表达NSCLC患者，耐药性的发展仍限于这种治疗。

　　鉴于治疗耐药性的挑战，过去十年来人们在确定分子水平的耐药机制方面做出了巨大努力。在这方面，已经清楚的是，耐药性不仅在EGFR T790M所例证的疾病的靶向驱动因子周围发生。复发的主题涉及由其他受体酪氨酸激酶（RTK）驱动的旁路信号通路的额外参与，以支持肿瘤细胞的生长和存活。例如，多项研究强调了由于MET引起的受体表达的增加，从而激活了肝细胞生长因子受体（Met）。基因扩增或通过配体肝细胞生长因子（HGF）的表达增加，作为一种重要的抗氧化机理的第一和第三代EGFR TKI的。

　　其他RTK介导的抗药性机制包括激活人类表皮生长因子受体2（HER2），胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）和Axl。旁路信号抗性的频繁发生表明需要一种方法，通过该方法，共同靶向多个途径可以作为延迟或克服抗性的策略。目前这样的一个方法，并且最近在白血病被批准，在先进的临床开发其他几个双特异性抗体。对于非小细胞肺癌，新颖的特定双抗体JNJ-61186372靶向EGFR和Met最近报道是有效的EGFR TKI抗性临床前模型。但是，即使在这种有希望的临床前数据的背景下，在JNJ-61186372的存在下，小鼠模型中的多种肿瘤异种移植仍继续生长，这表明，即使对于双特异性抗体治疗，获得性耐药也很可能代表临床挑战。

　　知道NSCLC患者不可避免地会因获得性耐药而反复复发，因此目前FDA批准的针对这些患者的治疗方法的目标选择已经受到限制。因此，至关重要的是，在用最新一代的EGFR TKI或双特异性抗体治疗后，更深入地了解晚期NSCLC肿瘤中细胞状态的变化和信号转导，因为该信息对于指导潜在的未来疗法至关重要。鉴于体外这些系统很大程度上忽略了癌症的异质性以及肿瘤微环境的复杂性，我们假设基于异种移植的方法将使我们能够研究具有更高翻译相关性的治疗耐药性。在这里，我们旨在通过在临床前肿瘤异种移植模型中用奥希替尼和JNJ-61186372治疗后通过个体肿瘤分析来解决获得性耐药的这些关键方面，这些模型反映了晚期NSCLC的临床背景。仿制药奥希替尼价格多少？更多详情可咨询下方微信。