奥希替尼AZD9291是治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的重要药物

　　目的:　　

　　我们评估了一种新的EGFR-tkis切换方案对EGFR突变阳性非小细胞肺癌的疗效。　

　　材料与方法:　　

　　临床记录收集自接受两种序贯联合EGFR-TKIs策略之一的患者:挽救性使用奥希替尼治疗先前EGFR-TKI获得性耐药，或在疾病进展前将EGFR-TKI转换为奥希替尼转换使用奥希替尼。　　

　　结果:　　

　　奥希替尼的无进展生存期和治疗开始至进展为奥希替尼的时间在挽救性使用和转换使用奥希替尼之间具有可比性。　　

　　结论:　　

　　由于缺乏通过T790M对患者的选择，切换使用奥希替尼似乎对激活EGFR突变的患者产生了改善疗效。　　

　　分子靶向治疗是晚期NSCLC治疗的关键策略，活化的EGFR是最常见的靶点之一。EGFR-tkis是治疗常见EGFR突变的NSCLC的关键药物。迄今为止，已有三代EGFR-TKIs临床可用。在FLAURA研究中，与第一代EGFR-TKI相比，一线给药奥希替尼(第三代EGFR-TKI)产生了更长的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，总体毒性有所改善。此外，在所有EGFR-TKIs中，奥希替尼与最长的PFS相关。这些结果表明，奥希替尼是治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的重要药物。奥希替尼的另一个优点是对中枢神经系统有良好的穿透力。　　

　　目前有两种流行的临床协议使用单药奥希替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC。一种是一线使用奥希替尼，而另一种称为挽救性奥希替尼，涉及一线使用第一代或第二代EGFR-tki治疗，然后在由EGFRT790M突变介导的疾病进展中使用奥希替尼。虽然挽救方案仍在继续被广泛研究，并被Girard[6]审查，但该策略的根本缺点是奥希替尼仅适用于t790m介导的疾病进展。　

　　这限制了使用第一代或第二代EGFR-TKI开始治疗时接受奥希替尼的患者数量。在FLAURA研究中，213名停用标准EGFR-TKIs的患者中，只有84人(39%)在数据截止时间接受了后续的抗癌治疗。美国的一项真实研究报告称，在一线EGFR-tki治疗[7]后，仅有19%的患者接受了EGFRT790M突变检测。由于这些局限性，越来越多的人倾向于选择一线药物奥希替尼作为治疗策略，尽管这种方法存在一些问题。　　

　　例如，在FLAURA研究中，与第一代EGFR-TKIs相比，第二代和第三代EGFR-TKIs的OS没有显著差异:奥希替尼(危险比；风险比:0.788)和达科米替尼在ARCHER1050研究中的应用(风险比:0.760)。此外，FLAURA研究的子集分析显示，在亚洲人群和EGFRL858R突变阳性的患者中，OSHR的点估计值几乎为1。最后，来自现实世界的研究结果表明，当EGFR-TKIs联合使用时，更长的PFS或治疗失败时间，特别是一线阿法替尼之后再使用奥希替尼。这些结果表明，通过使用EGFR-TKIs的特定组合，治疗结果可能会进一步改善。　　

　　在本研究中，我们重点研究了switch奥希替尼方案，在该方案中，在疾病进展(PD)之前将第一代或第二代EGFR-TKI改为奥希替尼。这种方法的优点是，由于没有PD，不需要使用奥希替尼检测EGFRT790M。据我们所知，目前还没有关于switch奥希替尼协议的报道。在我们医院，这一策略在20例患者中被采用，或由于先前的EGFR-TKIs的毒性，或响应日本批准一线奥希替尼。本研究的目的是评估切换奥希替尼方案与挽救性使用奥希替尼相比的有效性。　　

　　目前的研究表明，TKI-TFS在抢救和切换奥希替尼方案之间具有可比性。然而，挽救使用奥希替尼的缺点是需要检测T790M突变。在对照良好的研究中，EGFR突变阳性的获得性耐药的第一代或第二代EGFR-tki的T790M突变率被报道为40-70%。由于各种原因，包括患者PS不佳或复发病灶解剖位置等，也很难在现实环境下进行再次活检检测T790M。因此，奥西替尼的挽救性使用导致大量患者失去接受奥西替尼治疗的机会。此外，在PFS中挽救性使用奥希替尼比一线使用奥希替尼效果更差。　　

　　根据定义，SW组患者在转向奥希替尼之前，在首次EGFR-TKI治疗中没有出现疾病进展。首次EGFR-TKI的中位持续时间为182天。这可能表明对EGFR-TKI有应答的NSCLC患者已被选为SW组。但是，SA1和SA2中奥希替尼的PFS曲线的初始截面都是平坦的，这说明SA1和SA2中所有患者对EGFR-TKI均有应答，因此SW的选择偏倚可能对结果没有显著影响。　　

　　使用Switch有一个明显的优势，即所有患者，除了那些早期PD患者，都可以接受奥希替尼，这是EGFR突变阳性NSCLC最重要的药物，无需等待疾病进展到其他EGFR-tkis的出现。我们不能确定第一个EGFR-TKI应该比奥希替尼早多长时间达到最长的TKI-TFS。总的来说，当EGFR突变阳性的NSCLC患者给予第一代或第二代EGFR-tki一线治疗时，估计前6个月的PD率约为20%。因此，如果之前的第一或第二EGFR-TKI持续6个月，大约20%的患者将无法切换到奥希替尼。　　

　　液体活检可能是解决这一问题的一个很好的工具。由于EGFR循环肿瘤DNA突变(包括携带T790M的突变)的出现比影像学进展早2-3个月，因此对循环肿瘤DNA的连续测量可能表明了适当的转换时间。值得注意的是，SA2组和SW组的TKI-TFSs几乎相等。本研究结果表明，奥希替尼和TKI-TFS的PFS均可通过EGFR-TKIs的转换使用进行优化。　　

　　目前，这一现象的机制尚不明确，但Kohsaka等人综述了一些研究，为理解这一现象提供了线索。携带EGFR突变的非小细胞肺癌在细胞水平上存在异质性，肿瘤中存在不常见EGFR突变的细胞或复合EGFR突变的细胞。这些肿瘤细胞通常对EGFR-TKI不敏感，而且每种EGFR-TKI对这些肿瘤都有不同的潜力。

　　如果奥希替尼（AZD9291）的新发或获得性耐药部分是基于异质性突变的癌细胞克隆，则与奥希替尼不同的EGFR-TKI的克隆聚合可能会对后续使用奥希替尼的疗效产生积极影响。临床上，第一代或第二代EGFR-TKI预处理可增强奥希替尼的疗效。详情请扫码咨询：