乐伐替尼/仑伐替尼清除率和暴露量与体重的关系

　　病人:　　

　　在392例随机治疗的患者中，40例可评价的患者在日本入组(乐伐替尼，n=30；安慰剂，n=10)。所有入选SELECT的随机化患者(2:1，乐伐替尼:安慰剂)至少接受一剂治疗；因此，所有这些都包括在疗效(治疗意向人群)和安全性分析中。1例患者因数据缺失被排除在PK分析之外。日本患者在年龄和基线东方肿瘤合作组表现状态方面与总体选择人群相似。然而，日本人的女性比例更高(日本人占67.5%；体重中位数(乐伐替尼组和安慰剂组分别为54.3kg和54.6kg；总体而言，乐伐替尼和安慰剂组的总体重分别为73.3kg和74.0kg，且日本患者比例较高(乐伐替尼和安慰剂组分别为90%和90%；总体而言，75%和79%)未接受VEGF靶向治疗。组织学方面，随机分配给乐伐替尼的日本患者中分化良好的乳头状肿瘤比例(73.7%)高于安慰剂组(30.0%)或总体研究人群(乐伐替尼，50.6%；安慰剂，51.9%)。　　

　　功效:　　

　　在初步分析数据截止之时(2013年11月15日)，来自日本的乐伐替尼治疗组14例(46.7%)患者和安慰剂治疗组6例(60.0%)患者出现了疾病进展。与安慰剂相比，乐伐替尼显著延长无进展生存期(HR，0.39；95%置信区间，0.10--1.57)；然而，这种效应没有统计学意义(P=0.067。乐伐替尼组的中位无进展生存期为16.5个月(95%CI，7.4-不可估计)，安慰剂组为3.7个月(95%CI，1.6-9.1)。乐伐替尼组和安慰剂组6个月无进展生存期(PFS)分别为70.0%和31.7%。这些结果与在整个研究人群中观察到的结果一致。　　

　　在数据切断时，来自日本的乐伐替尼治疗的12例(40%)患者和安慰剂治疗的3例(30%)患者死亡。在未经调整的OS分析中，治疗组间OS的差异均无统计学意义(HR，2.25；95%置信区间，0.50--10.09；P=0.277；数据未显示)或交叉研究设计的潜在偏差调整分析(等级保持结构失效时间调整HR，1.03；95%CI，0.20至>99.9；P=0.971。这些结果与SELECT中估计的OS一致，特别是考虑到日本患者子集的事件数量较少。　　

　　与安慰剂相比，乐伐替尼在日本亚组患者的ORR、疾病控制率和临床受益率方面均有统计学意义和临床意义的改善。乐伐替尼的总有效率(ORR)为63.3%(所有部分反应)，安慰剂组为0%(OR11.64；95%置信区间，1.68--80.82；P=0.0004)。接受乐伐替尼治疗的患者临床获益率为83.3%，安慰剂组为30.0%(OR，5.68；95%CI0.90-35.92，P=0.002)。乐伐替尼达到客观缓解的中位时间为1.9个月(95%CI，1.7-5.6)，中位客观缓解持续时间为16.6个月(95%CI，14.6-不可估计)。　　

　　安全性和耐受性：　　

　　治疗量紧急不良事件报告，100%的乐伐替尼治疗从日本，90%的安慰剂治疗患者。乐伐替尼量治疗病人报告至少一个治疗高相关TEAE和13(43%)报告严重的AE，其中7例(23%)被认为是治疗相关的调查员。一名接受乐伐替尼治疗的日本患者发生了致命的TEAE(疾病进展导致的肝衰竭)，研究者认为该患者与乐伐替尼治疗无关。　　

　　日本患者中最常见的5种治疗相关teae(任何级别)分别是高血压(86.7%)、PPES(70.0%)、蛋白尿(63.3%)、疲劳/乏力(60.0%)和腹泻(60.0%)；在非日本籍患者中，高血压(65.4%)，PPES(26.8%)，蛋白尿(26.8%)，疲劳/虚弱(58.9%)和腹泻(59.3%)。据报道乐伐替尼治疗的患者中3.3%为3级PPES。乐伐替尼组中最常见的治疗相关分级≥3TEAEs为高血压(80.0%；所有3级)、蛋白尿(20.0%)、乏力/无力(13.3%)、食欲下降(13.3%)和血小板减少(6.7%)。安慰剂组中没有患者报告治疗相关等级≥3TEAE。　　

　　在安慰剂组中，因AEs而减少或中断剂量的患者分别为30.0%和30.0%。导致安慰剂组剂量改变的不良事件包括淀粉酶增加、腮腺炎、肺炎、上呼吸道炎症、心电图QT延长、血小板减少、便秘、疲劳和带状疱疹(各一例)。乐伐替尼组首次减剂量的中位时间为0.9个月(95%CI，0.5-1.5)。乐伐替尼治疗因1例(3.3%)患者发生不良事件而停止。乐伐替尼治疗的中位持续时间为14.3个月(范围，0.5-25.4个月)，安慰剂治疗的中位持续时间为3.4个月(范围，1.6-23.8个月)。　　

　　药代动力学评估：　　

　　在整个研究人群中，与非日本患者相比，日本患者的乐伐替尼（仑伐替尼）暴露似乎更高。然而，通过对乐伐替尼清除率和暴露量与体重的关系进行分析，发现体重较轻的患者乐伐替尼清除率较低，而乐伐替尼暴露量较高。与此相对应，在调整体重后，日本患者与非日本患者的乐伐替尼暴露无差异。详情请扫码咨询：