乐伐替尼/仑伐替尼用于转移性结直肠癌

　　乐伐替尼（仑伐替尼）抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体，成纤维细胞生长因子受体，血小板衍生的生长因子受体α，RET原癌基因和KIT原癌基因，受体酪氨酸激酶。我们评估了标准化疗失败后仑伐替尼在转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。

　　这是一项开放标签，单中心，单臂的2期研究。符合条件的患者患有不可切除的转移性结直肠腺癌，难治性或不耐受氟嘧啶，伊立替康，奥沙利铂，三氟吡啶/替吡西酯，抗VEGF治疗和抗表皮生长因子受体治疗（用于野生型RAS肿瘤）。在28天的周期中，每天一次以24 mg口服仑伐替尼治疗患者，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是集中评估疾病控制率。次要终点包括安全性，缓解率，无进展生存期和总体生存期。计划的样本量为30位患者，预期疾病控制率为60％，阈值疾病控制率为35％，单侧alpha为5％，功效为80％

　　结果在2016年10月24日至2018年1月23日期间，共有30例患者入选；11例（37％）和19例（63％）分别接受过3或≥4例行转移性化疗的化疗。仑伐替尼周期的中位数为4。集中评估的疾病控制率为70.0％（21/30，90％CI 53.5％至83.4％，一侧p = 0.0001）;2例患者有部分缓解，19例疾病稳定。中位无进展生存期为3.6个月（95％CI为2.6至3.7）。中位总生存期为7.4个月（95％CI为6.4至10.8）。常见的≥3级不良事件为高血压（53％），血小板减少症（10％），丙氨酸转氨酶升高和厌食症（每种为7％）。

　　结论：仑伐替尼表现出令人鼓舞的临床活性，并且在标准化疗失败后被转移性结直肠癌患者所接受。仑伐替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板衍生生长因子受体α，RET和KIT。8 9临床前研究表明，仑伐替尼不仅干扰癌细胞与内皮细胞之间的相互作用，而且抑制肿瘤的生长。在美国，欧洲和日本进行的几例实体瘤患者的1期试验显示，仑伐替尼的最佳剂量为28天内每天一次24 mg。

　　在这项开放标签，单臂，2期研究中，对先前接受过治疗的转移性结直肠癌患者进行研究，仑伐替尼表现出可控的毒性作用和有希望的抗肿瘤活性。30例患者中共有21例（70％）进行了疾病控制，包括2例部分缓解（7％）。此外，有25/30名患者（83％）的可测量肿瘤大小减少。在一系列晚期恶性肿瘤中，总体毒性特征与仑伐替尼报道的相似。

　　最近的两项国际3期研究报告说，与安慰剂相比，在标准化疗失败后转移性结直肠癌患者中，瑞戈非尼或三氟吡啶/替吡西酯可显着改善DCR，PFS和OS（DCR；中位数PFS； 1.9个月；中值OS；在CORRECT研究中为6.4个月，在DCR中；中位PFS为44％；在OSOUR中为2.0个月；在RECOURSE研究中为7.1个月。有趣的是，目前的单药仑伐替尼的2期研究显示，与regorafenib或trifluridine / tipiracil研究相比，转移性结直肠癌患者的DCR和中值PFS值良好。此外，大约一半的患者接受了研究后的治疗，从而导致良好的OS。

　　这项研究中的仑伐替尼安全性资料与已发表的仑伐替尼在日本人群中对甲状腺癌和肝细胞癌的安全性资料相似。此外，我们没有发现意外或偏离目标的安全信号。常见的不良事件是高血压，蛋白尿，血小板减少和疲劳，而大多数2级或3级高血压和蛋白尿需要中断治疗并降低剂量。一线治疗是针对列伐替尼有疗效的甲状腺癌或肝细胞癌的目标人群，这项研究针对的是接受抢救治疗的患者。迄今为止，尚不清楚通过VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂引起的掌-红斑感觉异常的明确机制，但已被证实，对仑伐替尼的掌-红肿感觉有很好的耐受性。总体而言，建议从毒性方面考虑，仑伐替尼可能是一种有利的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：