乐卫玛/仑伐替尼治疗甲状腺癌和肾癌

　　仑伐替尼（乐卫玛）是血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1），VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的多靶酪氨酸激酶抑制剂；成纤维细胞生长因子受体FGFR 1、2、3和4；以及血小板衍生的生长因子受体α，KIT和RET。这些受体酪氨酸激酶均在血管生成中起关键作用，血管生成是允许肿瘤生长和进展的主要过程之一。抑制这些受体可使肿瘤生长所需的必需因子最小化，从而减小肿瘤大小并减缓癌症的进展。

　　当仑伐替尼与依维莫司结合使用时，依维莫司是雷帕霉素（mTOR）抑制剂的机械靶标，该药物的抗血管生成和抗肿瘤活性得到增强。这进一步最小化了内皮细胞增殖，肾小管形成和VEGF信号传导，这是对抗RCC所必需的重要抑制机制。仑伐替尼主要由肝脏酵素CYP3A4和醛氧化酶代谢。它的半衰期接近28小时，大部分通过粪便排泄。该药物的高峰效应在食用后1至4小时开始。

　　（1）分化型甲状腺癌

　　SELECT试验是一项多中心，2：1随机，双盲，安慰剂对照的III期研究，该研究评估了仑伐替尼用于治疗复发性，进行性和/或难治性DTC。在这项研究中，将392例局部复发或转移性RAI难治性DTC患者在试验开始前的12个月内表现出影像学上的疾病进展，并按2：1的比例随机分配至治疗组和安慰剂组。治疗组每天一次接受24 mg 仑伐替尼。

　　使用实体瘤反应评估标准（RECIST）测得的主要疗效结果为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观反应率（ORR）和总生存期（OS）。研究显示，与安慰剂组（3.6）相比，仑伐替尼组在PFS方面有统计学意义的改善（18.3个月，危险比[HR]为0.21； 95％置信区间[CI] = 0.16-0.28;p<.001）。个月）。与安慰剂组（2％）相比，仑伐替尼组还产生了统计学上显着的ORR（65％，p<.001）。在收集数据时，两个治疗组的中位OS均未达到。

　　当研究人员关注以前曾接受过VEGF抑制剂治疗的患者亚组（参与研究的患者的25％）时，仑伐替尼的PFS显着改善。这些结果表明，仑伐替尼在转移性RAI难治性DTC的一线和二线治疗中具有疗效。

　　（2）肾细胞癌

　　仑伐替尼与依维莫司合用，已获FDA批准用于II期研究完成后的一项先前抗血管生成治疗的晚期RCC治疗。组合疗法被授予突破性疗法称号，因为初步证据表明，至少在一个终点上，现有疗法已取得了显着改善，并且该组合治疗严重或危及生命的疾病的意图。

　　仑伐替尼和依维莫司的组合正在五个国家中进行中的1：1：1随机，II期多中心，开放标签研究中进行研究。这项研究旨在确定研究的三个方面中的PFS：单独的仑伐替尼（每天24 mg），仑伐替尼加依维莫司（分别每天18 mg和每天5 mg）和单独的依维莫司（每天10 mg） 。每种治疗均以28天为周期连续给药，直到疾病进展或出现无法接受的毒性。

　　2012年3月至2013年6月发表的初步研究结果表明，将153例患者随机分为仑伐替尼（n = 52），仑伐替尼加依维莫司（n = 51）和依维莫司（n = 50）组。研究发现，与单独使用依维莫司（5.5个月，p= .0005）相比，仑伐替尼加依维莫司显着改善了PFS（14.6个月），而单独使用仑伐替尼则没有改善（7.4个月，p= .12）。

　　这项研究还发现，与单独使用依维莫司相比，单药来伐替尼显着延长了PFS（HR，0.61； 95％CI = 0.38-0.98；p= .048）。来伐替尼联合依维莫司组也产生了统计学上显着的ORR（43％，p与单药依维莫司组（4％）相比<<0001），但与单独使用仑伐替尼的组相比，ORR仅在数值上有所改善。

　　进行了独立的放射学检查，以确定是否准确报告了最初研究者评估的疗效结果。这项独立的研究支持了仑伐替尼加依维莫司与单独依维莫司相比在先前接受VEGF靶向治疗后疾病进展的转移性RCC患者中PFS的益处。尽管数据表明单药仑伐替尼和仑伐替尼联合疗法均可提供足够的疗效，但ORR的长度表明该组合可能被证明更有效。微信扫描下方二维码了解更多：