对奥希替尼/泰瑞沙的耐药性显示EGFR下调

　　对奥希替尼（泰瑞沙）和JNJ-61186372单药的耐药性显示EGFR和SFK信号网络的下调，尽管连续使用EGFR TKI或基于抗体的EGFR和Met双重靶向治疗，但耐药性肿瘤仍出现生长。我们推测肿瘤以某种方式逃避了对EGFR/Met的抑制以维持耐药性增长。然而，源自含磷酪氨酸肽的磷蛋白网络在大多数肿瘤中均显示出显着降低的水平，证明确实抑制了EGFR和Met。

　　重要的是，我们可以确认JNJ-61186372对EGFR信号传导抑制具有影响，这在6小时的功效分析中并不明显。而从STRING网络中未发现对JNJ61186372耐药的H1975-HGF肿瘤中EGFR信号的抑制作用，含有Tyr1092和Tyr1172位点的EGFR磷酸肽的比率在整个肿瘤中分别显示0.59±0.25和0.63±0.19的中值比率，因此显示出适度的抑制作用。

　　所示的每组耐药性肿瘤的磷酸蛋白相互作用网络。所有蛋白质均以其基因名称表示，并且至少有9种肿瘤（TMT-10-plex）或6种肿瘤（TMT-6）中的至少6种相比，与6 h媒介物治疗的肿瘤相比，相对比率<0.5 -plex）。使用STRING生成了网络。未连接的节点未表示。单独或联合使用奥希替尼和塞卡替尼（左）或达沙替尼（右）处理的H1975-HGF细胞的细胞活力。这些化合物以指定的浓度使用。对于组合（组合）治疗，将恒定比例应用于各个化合物（IC50；奥希替尼：10 μM，萨拉卡替尼：30 μM，达沙替尼：20 μM）。数据代表三个生物学重复的平均值±SEM。

　　与抵抗性肿瘤中的抑制网络相反，上调的网络几乎没有受到STRING支持的互连。但是，作为对多个耐药肿瘤组的总体发现，我们鉴定出p38 MAPK（MAPK14）和PI3-激酶（PIK3R1或PIK3R2）的磷酸化，表明一些常见的下游激酶在介导治疗反应或耐药性方面可能发挥核心作用。综上所述，这些发现表明，耐药信号的上调更有可能在单个肿瘤的基础上发生，而不是构成耐药肿瘤的共同特征。沿着这些思路，我们分析了每种抗药性肿瘤的调控信号传导通路之间的激酶-底物关系。

　　与我们的磷酸酪氨酸分析相一致，我们发现了来自EGFR，JAK2和Src激酶的激酶底物基序的表达增加。有趣的是，尽管我们的磷蛋白网络分析揭示了耐药性肿瘤的主要趋势，显示出EGFR抑制和伴随的Src家族激酶抑制，对EGFR，JAK2和Src激酶底物基序的富集使我们能够为每个单独的肿瘤破译EGFR，JAK2或Src底物的独特而不同的调控。该结果再次强调了针对个体耐药性肿瘤的适应性反应之间存在明显的异质性。

　　鉴于EGFR和SFK信令，我们假设在SFK网络信令的减少可以关联具有降低EGFR网络活动。因为已经确定的是，在EGFR途径残余信号可以驱动治疗抗EGFR抑制剂，我们检测在一些单独的抗性肿瘤的增加SFK底物的磷酸，我们调查是否残留进一步抑制在奥希替尼的情况下，剩余的SFK活性可能会增强细胞杀伤力。我们确定了奥希替尼和SFK抑制剂塞卡替尼和达沙替尼在体外的IC50值使用H1975-HGF和耐埃洛替尼的HCC827细胞用确定的化合物的IC50值之间的恒定比率处理细胞，实际上，将奥希替尼与SFK抑制剂，塞卡替尼或达沙替尼的组合用于增强的协同细胞杀伤作用。

　　这些发现在耐厄洛替尼的HCC827细胞中得到了达沙替尼的证实。这些结果表明，尽管单独使用奥希替尼或JNJ-61186372治疗可以大大抑制EGFR和SFK信号传导，但残留的SFK信号传导可能足以促进肿瘤的持续生长或至少停滞。因此，EGFR和SFK抑制剂联合消除残留的SFK活性可能会大大延迟耐药性的发作或潜在地消除晚期NSCLC中耐药性细胞的生长。仿制药奥希替尼价格多少？更多详情可咨询下方微信。