乐伐替尼/仑伐替尼剂量递增实验分析

　　乐伐替尼剂量递增的1期研究表明，乐伐替尼24mg/d对日本实体肿瘤患者具有良好的安全性。在不存在DLTs的情况下，乐伐替尼的24mg剂量被确定为可耐受的，并建议在日本实体肿瘤患者中进行进一步的临床研究。　　

　　其安全性与典型的抗血管生成药物相似。特别是高血压和蛋白尿是常见的AEs。乐伐替尼在日本实体肿瘤患者中的安全性与非日本1期研究中观察到的安全性相似。降压药治疗高血压无严重AE，中断和减少剂量治疗蛋白尿。在本研究中，血小板减少被报道为最常见的AE。在日本先前的一期研究中，有2例患者在20mgBID剂量水平下发生了dlt，这2例患者血小板计数均出现3级下降。这可能是由于乐伐替尼高暴露(40mg/天)，因为在本研究中没有观察到3级血小板减少。

　　然而，在临床实践中，血小板应仔细监测严重血小板减少症。虽然本研究中PPE症状一般较轻，无3级，但1例患者因2级PPE综合征停用了研究药物。3例患者在本研究中表现为2级PPE；这些患者在开始乐伐替尼治疗后50、71、281天出现2级PPE，表明使用乐伐替尼一段时间后可导致2级PPE。对患者进行有关PPE早期体征和症状的教育，可能对预防和管理PPE综合征很重要。　　

　　包括Cmax和AUC在内的PK参数呈剂量依赖性增加。在本研究中，胶囊在24mg剂量水平下多次给药后，稳态(Css，max)浓度曲线下面积(AUC(0-τ))的平均值分别为518ng/ml和4140ngh/ml。在欧盟之前的一期研究中，24例患者口服乐伐替尼25mgQD剂量，多次给药后的Css、max和AUC(0-τ)中值分别为545ng/ml和4220ngh/ml。通过临床药理学研究评价乐伐替尼剂型对药代动力学的影响，结果表明:与片剂剂型相比，乐伐替尼胶囊剂型对乐伐替尼的暴露量略低(~10~14%)。这些数据表明，日本患者的PK谱与欧盟研究中观察到的相似。　　

　　CECs和cep的亚群可能预测疾病或对抗vegf药物的临床反应。乐伐替尼减少了产钳的数量，但没有减少CECs。具体地说，c-Kit(+)CEP的减少比c-Kit(−)CEP的减少多，这表明乐伐替尼抑制Kit激酶有助于总的CEP的减少。血浆蛋白水平的变化可能反映了宿主组织对治疗的生物反应，并可能是抗肿瘤药物临床活性的有用标志。　　

　　在临床前研究中评价了乐伐替尼对VEGF信号通路的抑制作用；乐伐替尼抑制vegf诱导的人内皮细胞生长。本研究中VEGF水平升高提示乐伐替尼抑制了VEGF信号通路。由于患者数量较少，本研究中临床结果与生物标志物之间的相关性无法评估。　　

　　虽然疗效不是主要目标，但在日本实体肿瘤患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性初步证据。5名患者的肿瘤较基线缩小，范围为-14.9%至-37.1%。有趣的是，在4例平滑肌肉瘤患者中观察到肿瘤收缩，其中1例患者获得PR。在肉瘤患者中，大量药物未能提供PR或肿瘤收缩。即使是最近批准的用于肉瘤患者的分子靶向药物pazopanib，在3期研究中，也只有6%的患者对PR表现出最佳的总体缓解。　　

　　这一事实表明，乐伐替尼可能是一种有效的药物，诱导包括平滑肌肉瘤在内的实体肿瘤患者的肿瘤缩小。这项研究也表明乐伐替尼可以长期使用。在24mg剂量水平下，乐伐替尼治疗的中位持续时间为209天，2例患者达到了1年以上的治疗时间。这可能是由于有效的疾病控制和剂量调整和药物治疗的可管理的安全性。　　

　　总之，在这项研究中，乐伐替尼（仑伐替尼）在日本实体肿瘤患者中可耐受剂量高达每日24mg。乐伐替尼的安全性和PK特性与在非日本人群中观察到的相似。本研究中的AEs一般可以通过改变剂量和药物治疗得到控制。鼓励乐伐替尼的抗肿瘤活性有助于进一步开发乐伐替尼用于治疗各种实体肿瘤患者。详情请扫码咨询：