我们进行了RNA序列分析，以评估亲代8505C细胞及其抗性对应细胞的转录变化。从结果可以看出，B分子功能的基因注释分析表明，长期用乐伐替尼（乐卫玛）处理细胞主要调节结合功能，包括蛋白质，DNA，核苷酸，ATP等结合和催化活性。同样，生物学过程的基因注释分析表明，乐伐替尼治疗主要影响代谢过程和生物学调节。此外，通路的基因注释分析显示，总共155条通路被调节，包括与血管生成，凋亡，细胞周期和炎症相关的通路。而且，与形态变化一致中，几个EMT标志物，例如SNAIL1，Snail2和ZEB1在8505C RES细胞被认为是上调。一些癌基因，例如CEACAM和NUPR1在8505C Res甲状腺癌细胞中被上调，表明该细胞对乐伐替尼治疗具有耐药性。
乐伐替尼与KPT-9274或临床级KPT-330（含有口服KPT-330作为有效成分的XPOVIO片剂）联合治疗对皮下异种移植的影响来自8505C细胞。乐伐替尼每周5天，每天两次，连续5周，每天口服50 mg，对肿瘤的生长影响很小。但是，每周两次以10 mg / kg的剂量口服KPT-330，持续三周可以显着抑制8505C异种移植物的生长（p<0.05）。每周5天每天两次以100 mg / kg的剂量给药KPT-9274，持续3周，显示出肿瘤的轻微减轻。值得注意的是，与单药治疗相比，当与乐伐替尼组合使用时，KPT-330和KPT-9274均可在更大程度上减少肿瘤的生长。在治疗过程中，小鼠没有明显的体重减轻。与单药乐伐替尼相比，KPT-330 + 乐伐替尼组的肿瘤总重量显示出统计学显着降低。此外，乐伐替尼与KPT-330或KPT-9274的组合可显着降低肿瘤组织中ki67增殖标记。我们还评估了波形蛋白在治疗后基因表达的变化。与单药治疗相比，乐伐替尼与KPT-330或KPT-9274的组合对EMT标记波形蛋白的抑制作用更大。这些结果支持使用KPT-330或KPT-9274作为单一药物或与乐伐替尼结合用于治疗性甲状腺癌。
乐伐替尼结合的靶向抑制作用可导致甲状腺癌细胞生长的协同抑制作用接下来，我们探讨了靶向核输出蛋白XPO1和Rho GTPase效应物PAK4单独或与乐伐替尼结合对变性甲状腺癌细胞的影响。可以看出XPO1抑制剂KPT-330和KPT-8602以及PAK4-NAMPT双重抑制剂KPT-9274可以以浓度依赖的方式抑制8505C细胞的增殖。这些化合物的IC50在低纳摩尔范围内。此外，我们通过用PAK1抑制剂IPA-3处理8505C细胞来评估抑制PAK1对间变性甲状腺癌细胞的作用。有趣的是，PAK1抑制在测试浓度下未显示任何细胞生长抑制。
每种抑制剂与乐伐替尼联合处理对8505C细胞增殖的影响。联合处理导致协同抑制8505C细胞增殖。等效线图分析进一步显示，在所有测试的剂量组合下，KPT-330 + 乐伐替尼的组合指数值均小于1（CI<1），表明具有协同作用。此外，对于KPT-8602 + 乐伐替尼和KPT-9274 + 乐伐替尼组合，除一种药物）。
这些结果表明，Rho GTPase效应子或核输出蛋白的靶向抑制作用可使甲状腺癌细胞对乐伐替尼治疗敏感。此外，当评估PAK1抑制剂IPA-3与乐伐替尼组合对8505C细胞生长的影响时，未观察到协同抑制作用。由于IPA-3选择性抑制PAK1且不引起对II组PAKs（包括PAK4）的抑制，因此这些结果表明，在变性甲状腺癌癌细胞中靶向PAK4是可行的选择，而靶向PAK1则不可行。如果您有需要购买仿制药版乐伐替尼，可以添加下方微信。
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