乐伐替尼/仑伐替尼治疗实体恶性肿瘤研究

　　在第一阶段的剂量递增研究中，乐伐替尼的MTD确定为10mgpobid。该药耐受性良好，大多数ae为已知与VEGFR抑制相关的，如高血压、疲劳和蛋白尿。这些在接受乐伐替尼>-10mg剂量水平的患者中最常见。抗肿瘤活性在各种实体肿瘤类型的患者中观察到，包括黑素瘤、甲状腺髓质、子宫内膜、肾、胰腺和卵巢。乐伐替尼对甲状腺髓样癌患者的疗效特别令人感兴趣，因为一些多激酶抑制剂已经被FDA批准用于该适应症。　　

　　高血压、疲劳和蛋白尿与其他VEGF抑制剂一起被发现，包括贝伐单抗和cediranib，这是抗血管生成治疗的常见副作用。高血压的发病率AEs在当下研究(43%)是类似于每日一次的乐伐替尼阶段我研究连续加药(40%)，但低于乐伐替尼投标阶段我研究剂量打断进度的2周，1周(67%)，探讨高剂量。一项人群PK/PD分析的结果表明，积极的副作用管理，包括使用抗高血压药物治疗高血压，结合ae引导的剂量下降，可能有效地让80%的患者继续使用乐伐替尼治疗16周。　　

　　本研究中蛋白尿(39%)和疲劳(42%)的发生率与其他研究乐伐替尼治疗实体恶性肿瘤患者的发生率基本一致。在每日一次剂量研究中观察到的差异(蛋白尿，26%；在乐伐替尼更高剂量的bid剂量研究中(蛋白尿，63%；疲劳，70%)可能部分归因于剂量、时间表和患者群体的差异。　　

　　在本研究中，9例患者确诊为PRs；当uPRs患者作为最佳反应纳入时，比例为15.6%(n=12)。SD发生率为51.9%(40/77例)，其中19例(24.7%)患者持续SD≥23周。PR/uPR/耐久SD联合率为40.3%(31/77例)。本研究中观察到的总体抗肿瘤活性与乐伐替尼其他1期研究中观察到的抗肿瘤活性相当。PR/uPR/durableSD联合治疗率(40.3%)也与其他酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期实体肿瘤的观察结果大致相同。对于这些药物，PR和持续SD的比率从20%到50%不等，数值取决于持久性SD的定义。　　

　　乐伐替尼作为黑色素瘤单一药物的活性是令人鼓舞的。29例黑色素瘤患者中，3例(10.3%)确认为PR，7例(24.1%)确认为持续性SD。2例黑色素瘤患者有uPRs；因此，17.2%的黑色素瘤患者的最佳反应至少有30%的消退。在这些应答者中有一名NRAS突变的患者。BRAFWT患者的3PR/uPR和8SD值得特别关注，因为目前还没有针对这一患者群体的靶向治疗被批准。　　

　　黑色素瘤是一种高血管肿瘤，血管生成在恶性黑色素瘤中起着至关重要的作用。Ugurel等发现，黑色素瘤晚期患者血清中血管生成因子，如血管生成素、碱性FGF、VEGF和IL-8的浓度较高，这些促血管生成分子的血清浓度较高与OS和PFS的降低有关。Mehnert等人报道了相对于原发肿瘤，转移瘤中VEGFR2表达更高，并提示血管生成对黑色素瘤转移至关重要。乐伐替尼可能通过靶向多种信号通路，包括VEGFR、FGFR、PDGF、RET和KIT，对血管生成发挥更大的作用。　　

　　本研究评估的药效学生物标志物的效用有2个方面:首先，证明乐伐替尼能作用于其设计的分子靶点；其次，试图确定哪些受试者能从乐伐替尼治疗中获得最大收益。预处理后细胞色素C的表达水平与肿瘤最大收缩程度呈正相关。细胞色素C诱导肿瘤细胞中caspase的激活和凋亡。在乐伐替尼治疗过程中，较高的血清细胞色素C基线水平可能使肿瘤细胞对凋亡通路敏感，从而导致更大的肿瘤减少。肿瘤收缩也与M30水平的升高有关，M30是一种识别caspase-cleavedcytokeratin-18的抗体，在第8天相对于第1周期第1天。　　

　　细胞角蛋白是主要存在于上皮细胞中的中间丝蛋白。细胞角蛋白-18在细胞凋亡过程中被caspases切割，因此caspase切割细胞角蛋白-18水平的升高(如M30所示)是细胞凋亡增加的量度。在本研究中，在第1周期第8天M30水平升高(与基线相比)和肿瘤缩小更大之间的关联表明，细胞凋亡可能是黑色素瘤患者乐伐替尼应答的一个指标，并可能是乐伐替尼应答的机制。　　

　　在本研究中，第1周期第8天sTie-2水平的降低与乐伐替尼暴露相关。此外，与基线相比，乐伐替尼治疗后2小时血管生成素-1的血清水平迅速下降，与PFS缩短有关。尽管乐伐替尼并不直接靶向Tie-2受体酪氨酸激酶，但VEGF/VEGFR和血管生成素/Tie-2的信号通路均已被证明有助于肿瘤血管生成，而血管生成素-1/Tie-2信号网络可能与VEGFR信号抑制剂的抗肿瘤活性有关。　　

　　目前药效学分析的样本量相对较小，限制了得出任何结论的能力；还需要更大的队列来进一步验证这些发现。重要的是，在多变量Cox比例风险模型分析中，sBP基线升高(P=0.04)和与基线相比2小时血管生成素-1比值降低(P=0.03)与PFS延长相关。其他研究也表明BP与抗血管生成药物反应之间存在相关性。这一初步结果表明，BP的变化可以作为活动的标志，需要进行更多的调查。　　

　　综上所述，在本研究中，晚期实体肿瘤患者乐伐替尼的MTD为10mgbid。乐伐替尼耐受性良好，大多数不良事件与VEGFR抑制有关。在多种肿瘤类型中观察到乐伐替尼的抗肿瘤活性，特别是黑色素瘤和甲状腺髓样癌，这为乐伐替尼（仑伐替尼）的抗肿瘤活性提供了更多的证据。乐伐替尼在多种肿瘤类型中具有抗肿瘤活性的新证据促使了多项II期和III期研究的启动。　　

　　乐伐替尼用于黑色素瘤、晚期放射性难治分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤。生物标志物分析表明，在乐伐替尼试验中，血管生成相关和凋亡相关标志物的基线水平或变化与PFS相关。正在进行的II期和III期试验将进一步探索这些生物标志物在乐伐替尼治疗中的预后和/或预测效用。详情请扫码咨询：