克服奥希替尼/泰瑞沙耐药的几种策略

　　奥希替尼已被FDA批准用于治疗EGFRTKI治疗或EGFRTKI治疗后疾病进展的EGFRT790M突变型NSCLC患者，然而，出现了对该药的耐药性。奥希替尼耐药的机制可能是EGFR依赖或EGFR不依赖，克服奥希替尼耐药的几种策略已经被验证。　　

　　EGFR突变蛋白中的许多蛋白的构象稳定性和功能都特别依赖于Hsp90上的伴侣活性。由于这个原因，使用Hsp90抑制剂导致参与EGFRTKI耐药的突变蛋白降解，已经被用于治疗EGFR突变肿瘤，以及WTEGFR肿瘤。然而，Hsp90抑制剂的临床结果显示，在WT或突变型EGFRNSCLC患者中，单药活性不高。因此，Hsp90抑制剂已经与其他药物联合使用。

　　例如，当ganetespib与紫杉烷类药物联合应用于非小细胞肺癌时，显示出了有效的化学增敏活性。此外，Hsp90抑制剂在EGFR-TKI耐药细胞中表现出良好的效果。已有研究表明，Hsp90抑制剂luminespib在NSCLC患者中具有活性，特别是在ALK重排和EGFR突变的患者中LKB缺失的kras突变细胞系对Hsp90抑制的敏感性增强。　　

　　获得性EGFRTKIs耐药通常是由于EGFR第20号外显子发生T790M突变。Luminespib和ganetespib对H1975具有抗肿瘤活性，H1975含有T790M和L858R突变。　　

　　我们从EGFR突变的NSCLC细胞系PC9中生成了5个奥希替尼耐药细胞系，并分析了这些细胞模型的分子谱。在这些奥希替尼耐药细胞系中，许多过表达或激活的蛋白都是Hsp90的客户蛋白，因此，我们假设Hsp90抑制剂和奥希替尼联合使用可能是克服奥希替尼耐药的一种适当策略。　　

　　我们的研究结果显示，奥希替尼与Hsp90抑制剂ganetespib和luminespib联合使用，在抑制肺癌细胞生长方面具有协同效应，在集落形成试验中也发现了类似的效应。因此，Hsp90抑制剂联合奥希替尼可能是一种有前途的奥希替尼耐药NSCLC患者的治疗策略。在奥希替尼耐药细胞株中，Hsp90抑制可诱导对奥希替尼的敏感性。luminespib和奥希替尼联合治疗的抗肿瘤反应显著改善，表明双重治疗可能是克服奥希替尼耐药的一个很好的策略。这需要在临床试验中进一步评估。　　

　　然后，我们通过Westernblotting技术分析了组合策略优于单一药物治疗的分子基础，因为Hsp90抑制可能具有与EGFR通路趋同的影响，或平行的信号通路。　　

　　Hsp90抑制剂luminespib降低了膜受体的蛋白表达，如EGFR、MET、AXL，并降低了下游分子YAP、Stat3、AKT、Src、Mcl1、凋亡标志物Bim和细胞周期标志物p14的表达。这种治疗也降低了EGFR和MET的磷酸化，并伴随对下游通路的影响，包括Stat3、AKT、YAP、Src和Erk1/2。　　

　　将luminespib添加到奥希替尼治疗中可减弱下游信号分子Stat3和AKT以及CSC标记物Bmi1的表达。它还影响EGFR和Erk1/2的活化。一个显著的作用是luminespib降低了奥希替尼对MET、Stat3、AKT和Src的激活作用。　　

　　作为EGFR突变患者Hsp90抑制剂潜在临床活性的一个例子，我们描述了一例患者的进展，显示了ganetespib单药治疗的显著好处。当时，奥希替尼还没有可用，但根据我们的结果，联合治疗对我们的患者来说是一个极好的机会。　　

　　总之，我们的研究集中在Hsp90抑制作为一种潜在的治疗选择，联合奥希替尼治疗奥希替尼（泰瑞沙）耐药NSCLC。详情请扫码咨询：