非小细胞肺癌对ADZ9291奥希替尼的获得性耐药

　　奥希替尼（AZD9291）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性抑制激活的EGFR突变和T790M突变，目前在全球范围内用于治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）。对奥希替尼的获得性耐药是不可避免的。我们建立了具有T790M突变的EGFR突变NSCLC细胞衍生的奥希替尼耐药细胞（PC9 / T790M / AZDR和H1975 / AZDR），并通过全外显子组测序和多个磷酸受体酪氨酸激酶（ RTK）数组。来自EGFR突变NSCLC患者的对奥希替尼具有抗药性的肿瘤标本也进行了免疫组织化学分析。

　　全外显子组测序分析表明，未检测到遗传变化，例如获得EGFRC797S，T790M突变丢失，MET扩增或KRAS，MEK，BRAF和PIK3CA突变。磷酸RTK阵列分析表明，胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）在PC9 / T790M / AZDR和H1975 / AZDR细胞中被激活。siRNA对IGF1R的抑制作用（IGF1R抑制剂）对IGF1R激活的抑制作用显着恢复了对奥希替尼的敏感性。免疫组织化学分析显示，EGFR肿瘤标本中磷酸化IGF1R的表达水平更高突变的非小细胞肺癌患者对奥希替尼的耐药性高于治疗前收集的标本。

　　在具有T790M突变的EGFR突变NSCLC中用奥希替尼治疗后，IGF1R活化可能发生，并且可能是奥希替尼耐药的潜在机制之一。奥希替尼和IGF1R抑制剂的联合治疗可能有效克服由IGF1R激活引起的对奥希替尼的获得性耐药。这项研究的重要发现：使用奥希替尼耐药细胞，我们发现由奥美替尼治疗诱导的T790M突变的EGFR突变NSCLC引起的IGF1R活化与耐药有关。在患有获得性奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者的肿瘤标本中观察到IGF1R的磷酸化增加。

　　这项研究增加了：IGF1R激活可能是奥希替尼耐药的机制之一。奥希替尼和IGF1R抑制剂的联合治疗可能是克服因IGF1R激活引起的对奥希替尼产生的耐药性的最佳方法。奥希替尼现在的效果还是非常的不错，如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼可咨询下方微信。