奥希替尼AZD9291改善非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗

　　背景：　　

　　奥希替尼改善非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。然而，获得性抗性是不变的。　　

　　方法：　　

　　采用MTT法检测细胞活力。Westernblotting检测蛋白表达及活化情况。此外，还研究了热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂和奥希替尼在菌落形成试验中的作用。　　

　　结果：　　

　　我们实验室从PC9细胞系中生成了奥希替尼耐药细胞系，并检测了几种蛋白的过表达或激活。Hsp90抑制剂ganetespib和luminespib抑制H1975、PC9和PC9衍生的奥希替尼耐药细胞株的细胞活力和集落形成，这些抑制剂与奥希替尼联合使用可以增强这种细胞活力和集落形成抑制。Luminespib下调了参与奥希替尼耐药的几个蛋白的表达，该化合物与奥希替尼联合使用导致其中几个蛋白的表达显著下降，如Stat3、Yap、Akt、EGFR和Met。奥希替尼激活了一些被luminespib部分抑制的膜受体和下游分子的磷酸化。此外，EGFReon20突变的肺癌患者对ganetespib有部分x线反应。　　

　　结论：　　

　　Hsp90抑制剂和奥希替尼在抑制细胞活力、菌落形成和抑制奥希替尼耐药相关蛋白的表达和激活方面表现出良好的效率，可能是一种对奥希替尼耐药的固有耐药NSCLC的有效策略。　　

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tkis)是EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者最重要的治疗方法之一。奥希替尼(也被命名为AZD9291或Tagrisso)是一种EGFR-TKI，已被FDA批准用于EGFRT790突变型NSCLC患者的治疗，该患者在EGFRTKI进展期间或之后疾病进展。尽管第一代EGFRTKIs提供了显著的临床益处，但获得性耐药经常发生，最常见的是通过T790M耐药突变。　　

　　相对于野生型EGFR，奥希替尼对T790M和激活EGFR突变都具有选择性，但当T790M存在时，奥希替尼高度活跃，尤其是EGFR(L858R/T790M)，当T790M不存在时，奥希替尼中度活跃。　　

　　尽管初期反应良好，但对奥希替尼出现耐药性。耐药机制可分为EGFR依赖性和EGFR非依赖性两大类。在第一组中，EGFR外显子20的C797S突变是耐药的主要原因。此外，T790突变减少或消失、EGFR扩增和EGF高水平均与奥希替尼耐药有关。egfr独立导致奥希替尼耐药的机制已被描述，如HER2或Met扩增、PIK3CA、KRas、NRas或BRAF突变、PTEN丢失、RAS-MAPK或IGF-1R信号通路的激活，以及FGF-FGFR1自分泌环和上皮-间质转化(EMT)。　　

　　奥希替尼-resistantNSCLC的一个重要的治疗策略，由于EGFR-dependent抵抗机制，是anti-EGFR单克隆抗体的使用，例如，西妥昔单抗和帕尼单抗，单独或与其他药物相结合，像EA1045或Brigatinib。当EGFR-independent耐药机制明显，治疗策略结合奥希替尼+crizotinib或抑制剂，MEK，BRAF，PI3K，SFK，FAK或者妳。此外，耐奥希替尼SCLC患者转换与含铂治疗双重化疗。它也被描述在奥希替尼-resistantPD-L1表达增加非小细胞肺癌和已经假定PS-L1/PD-1抗体可能是一个有前途的治疗患者奥希替尼-resistant新高PD-L1表达式。　　

　　热休克蛋白90(Hsp90)在大多数肿瘤中高表达。由于肿瘤细胞通常是错误折叠的蛋白质，这意味着需要正确折叠和更多的Hsp90活性，因此，肿瘤往往对Hsp90抑制更敏感。Hsp90在维持细胞蛋白质稳态中起着至关重要的作用，因为它调节蛋白质的成熟、折叠和稳定性，并在分化、细胞生长和生存中起着关键作用。因此，Hsp90可能是一个有吸引力的治疗靶点，一些单独使用Hsp90抑制剂或与其他药物联合使用的临床试验正在开展或正在进行中。　　

　　Hsp90抑制剂诱导Hsp90客户蛋白的蛋白酶体降解，如EGFR、HER2、IGF-1R、Stat3、Akt、Raf-1、IKK、c-Kit、v-Src、nmp-alk、p53、HIF-1和CD4/6。此外，Akt激活的肿瘤对Hsp90抑制剂敏感，并通过抑制Akt和Erk1/2信号转导间接下调Mcl1表达。　　

　　Hsp90抑制剂，如Ganetespib和Luminespib，已经在临床试验中检测了几种类型的肿瘤，如NSCLC、结肠、乳腺癌、前列腺、骨髓瘤和黑色素瘤。已经证明它们能克服对egfr激酶抑制剂的耐药性。　　

　　不幸的是，这些抑制剂作为单一药物的疗效有限，但作为联合疗法的组成部分，它们仍处于临床试验的不同阶段。在一项II期肺癌患者研究中，Luminespib作为单一药物使用，表现出较差的疗效。　　

　　最近，发表了一项Luminespib治疗前治疗过的IV期NSCLC患者的II期研究结果。这种化合物在这些患者中具有活性，特别是在ALK重排和EGFR突变的患者中。此外，在肺腺癌和细胞模型中，EGFR外显子20插入突变对Hsp90抑制表现出敏感性。　　

　　在我们的研究中，我们研究Hsp90抑制剂，luminespib和ganetespib是否能克服egfr突变的NSCLC细胞株对奥希替尼（AZD9291）的耐药性。详情请扫码咨询：